är du säker på att din patient har hemoglobinopati? Vilka är de typiska resultaten för denna sjukdom?
termen hemoglobinopati avser ett antal ärftliga störningar som härrör från mutationer i globin-generna (alfa -, beta-eller gamma). Dessa mutationer resulterar i antingen minskad produktion eller förändrad struktur av hemoglobinmolekylen (Hb). Många variant Hbs fungerar normalt och har ingen klinisk konsekvens men kan upptäckas vid rutinmässig nyfödd screening. Andra hemoglobinopatier kan producera kliniska störningar, oftast sicklecellsjukdom och talassemisyndrom.
Beta globinmutationer, som orsakar sicklecellsjukdom och beta-talassemi har vanligtvis inga symtom under den nyfödda perioden på grund av den höga nivån av fetalt hemoglobin (Hb F) och låg nivå av vuxen Hb vid födseln. Dessa tillstånd diagnostiseras ofta på grund av onormala nyfödda screeningsresultat.
Alfa-globingen-deletioner kan förekomma i neonatalperioden med anemi och / eller relativ mikrocytos (opåverkade nyfödda har en förhöjd Genomsnittlig korpuskulär volym jämfört med vuxna); svårighetsgraden är baserad på antalet alfa-gener som påverkas (1-4 ). Allvarlig anemi och hydrops fetalis (generaliserat ödem, ascites, pleural och perikardiell effusioner) resulterar när inga funktionella alfa-gener är närvarande (typiskt 4 gener raderade), medan mild anemi med röda cellmikrocytos, ofta i frånvaro av kliniska symtom, ses när två eller tre alfa-gener är icke-funktionella.
en alfa-globingenmutation som hittats (Hb Hasharon) ger en instabil Hb som orsakar hemolys under nyföddperioden. Symtom inkluderar pallor och gulsot.
gammaglobin-genmutationer kan uppvisa symtom under den nyfödda perioden. Dessa symtom inkluderar pallor, gulsot/hyperbilirubinemi, splenomegali och cyanos.
fetala hemoglobinmutationer
Hb F består av två alfa-och två gammaglobinkedjor. Vid födseln är majoriteten av HB-produktionen Hb F, medan små mängder vuxen Hb är närvarande. Gammaglobingenmutationer är ovanliga och inkluderar:
mutationer som leder till produktion av en instabil Hb och hemolys (t.ex. HB f Poole). Symtom inkluderar gulsot, pallor och tefärgad urin. Hemolytisk anemi är ofta mild till måttlig.
mutationer som orsakar cyanos (t.ex. HB FM-Osaka, Hb FM-Fort Ripley, Hb F-Circleville och Hb f Toms River). Dessa mutationer orsakar antingen ökat metemoglobin (bildat när järn i hem oxideras från järn (Fe+2) till järn (Fe+3) tillstånd) eller ökad syreaffinitet hos den onormala Hb. Nyfödda med cyanos men är annars kliniskt väl. Det finns ofta en familjehistoria av neonatal cyanos som löser sig under de första två månaderna av livet. Det är viktigt att ställa diagnosen för att undvika onödiga diagnostiska procedurer och behandlingar.
vilken annan sjukdom / tillstånd delar några av dessa symtom?
anemi med mikrocytos kan orsakas av järnbrist från kronisk blödning av foster och mödrar.
HB f-mutationer som ger en instabil Hb och hemolys är sällsynta, och i avsaknad av en familjehistoria av en sådan mutation bör andra orsaker övervägas först.
orsaker till anemi och hyperbilirubinemi hos nyfödda inkluderar följande:
hemolytisk sjukdom hos nyfödda från ABO, Rh eller mindre blodgruppsinkompatibilitet
brist på röda blodkroppar, inklusive glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist, pyruvatkinasbrist
defekter i röda blodkroppar, inklusive ärftlig sfärocytos och ärftlig elliptocytos
Infantil pyknocytos (en sällsynt sjukdom som orsakar övergående neonatal hemolytisk anemi med pyknocyter på perifert blod smet)
sällsynta anemier såsom medfödda Dyserytropoietiska anemier
sepsis
orsaker till cyanos inkludera följande:
hypoxemi / lungsjukdom
hjärtsjukdom
metemoglobinemi (metemoglobinreduktasbrist, toxininducerad produktion av metemoglobin)
vad orsakade denna sjukdom att utvecklas vid denna tidpunkt?
globingenmutationer ärvs
nyfödda producerar mestadels Hb F (består av två alfa-och två gammaglobinmolekyler) snarare än den vuxna formen av Hb (består av två alfa-och två beta-globinkedjor).
Beta-globinmutationer (sicklecellsjukdom, beta-talassemier), även om de är närvarande vid födseln, är vanligtvis inte symptomatiska under den nyfödda perioden. Under de första 6 månaderna av livet minskar gamma globin (Hb F) produktionen och ersätts av beta globinproduktion. Således utvecklas symtom på beta-hemoglobinopatier vanligtvis efter de första månaderna av livet. Dessa störningar upptäcks ofta vid screening av nyfödda.
alfa globin-genmutationer eller deletioner kan detekteras under den nyfödda perioden eftersom Hb F består av alfa-och gammaglobinkedjor. Eftersom alfa globin också finns i den vuxna formen av Hb, kommer dessa avvikelser att kvarstå efter övergången från foster till vuxen HB-produktion.
de flesta mutationer i alfa-talassemi är stora deletioner. Vid alfa-talassemi kan två alfa-gener raderas på samma kromosom (vanligt hos asiater) eller en av de två alfa-generna på en kromosom kan raderas (vanligt hos afrikaner).
HB H-sjukdom (tre saknade alfa-gener) är vanligast hos personer med sydostasiatisk härkomst.
när fyra alfa-gener raderas (ingen alfa-globinproduktion) utvecklas allvarlig anemi i utero och leder i allmänhet till fosterhydrops och död såvida inte transfusioner i utero administreras.
gammaglobin-genmutationer kommer att presenteras under den nyfödda perioden eftersom majoriteten av Hb som produceras är Hb F. avvikelserna kommer dock att förbättras under de första månaderna av livet när övergången till produktion av vuxen Hb inträffar.
vilka laboratoriestudier ska du begära för att bekräfta diagnosen? Hur ska du tolka resultaten?
fullständigt blodantal (CBC)
Mild anemi och mikrocytos ses när tre alfa-gener saknas och den genomsnittliga korpuskulära Hb reduceras också. Morfologisk analys av röda blodkroppar visar anisocytos och hypokromi. CBC kan vara normalt under den nyfödda perioden med mild mikrocytos med eller utan mild anemi när två alfa-gener saknas (alfa-talassemi).
med HB F-mutationer som leder till instabil Hbs kan anemi (ofta normocytisk för ålder) med retikulocytos ses. Andelen kärnbildade röda blodkroppar kan också vara förhöjda.
vissa HB F-mutationer som orsakar cyanos kan också orsaka hemolytisk anemi, med mild anemi och retikulocytos.
Kemipanel
totalt bilirubin, indirekt bilirubin, laktatdehydrogenas och aspartattransaminasnivåer kan vara förhöjda till följd av hemolys med Hbf-mutationer som ger en instabil Hb.
Hemoglobinidentifiering och kvantifiering
ett antal tekniker kan användas för att identifiera och kvantifiera onormala Hbs, inklusive cellulosaacetat och agarosgelelektrofores, högpresterande vätskekromatografi och isoelektrisk fokusering. De senare två testerna används i de flesta nyfödda screeningprogram. Vissa onormala Hbs kan identifieras med dessa tekniker, medan andra kanske inte identifieras, eftersom bandet körs med ett normalt Hb-band.
vid sicklecellsjukdom demonstreras ett mönster av FS (homozygot SS-sjukdom eller s-beta 0-talassemi) eller FSC (SC-sjukdom) eller FSA (S-beta+ talassemi).
med beta-thalassemia major ses ett ”F” – mönster (ingen HB a-produktion), även om barn med beta+ mutationer kan visa något Hb A (FA-mönster).
med alfa – gendeletioner demonstreras gammaglobintetramerer (Hb-Barts). Kvantifiering av mängden Hb-Barts hos nyfödda ger en uppskattning, men inte exakt, av antalet saknade alfa-globingener.
-
en alfa-gen saknas: 1% -2% Hb Barts
-
två alfa-gener saknas: 2% -10% Hb Barts
-
tre alfa-gener saknas: 20% -30% Hb Barts
-
fyra alfa-gener saknas: mer än 80% Hb Barts
vissa gammaglobin-genmutationer kommer att producera en förändrad elektroforetisk rörlighet. Den onormala Hb komponerar ofta mellan 5% och 30% av Hb.
Metemoglobinnivån kommer att höjas i vissa gammaglobinmutationer som orsakar cyanos.
Syrehemoglobindissociationskurva (P50) kan vara till hjälp för att visa ökad syreaffinitet för globingenmutationer som orsakar cyanos.
speciella tester med värmestabilitet eller isopropanol kan användas för att detektera instabila hemoglobiner.
DNA-analys av globingenen kan användas för att bekräfta mutationen.
skulle avbildningsstudier vara till hjälp? Om så är fallet, vilka?
avbildningsstudier är i allmänhet inte användbara. Bröstradiografi och ekokardiografi kan användas vid utvärdering av ett cyanotiskt spädbarn för att bedöma för hjärt-lungsjukdom.
om du kan bekräfta att patienten har hemoglobinopati, vilken behandling ska initieras?
för sicklecellsjukdom bör penicillinprofylax (125 mg oralt två gånger dagligen) initieras när barnet är 2-3 månader gammalt. Barnet ska hänvisas till ett sicklecellprogram om det finns tillgängligt. Tidig rådgivning inkluderar diskussion om hypospleni och risk för infektion, vikten av tidiga immuniseringar och demonstration av mjältpalpation samt genetisk rådgivning.
nyfödda med beta-talassemi kräver noggrann uppföljning under de första åren av livet för tillväxt och utveckling, utveckling av ansiktsbenförändringar (maxillär hyperplasi och frontal bossing) och övervakning av Hb-nivån. Symtom utvecklas ofta mellan 3 och 18 månader när HB F-produktionen avtar och barnet blir mer anemiskt. Indikationer för att starta regelbunden transfusionsterapi inkluderar persistent anemi (hemoglobin <7 g/dL), dålig tillväxt eller komplikationer av ineffektiv erytropoiesis. Järnterapi är inte till hjälp och kan bidra till utvecklingen av järnöverbelastning över tiden.
för nyfödda med en eller två alfa-gener saknas behövs ingen särskild behandling. Järnbehandling är inte nödvändig.
nyfödda med HB H-sjukdom (tre saknade alfagener) eller HB H-konstant vår (två alfa-gener saknas och en alfa-konstant Fjädermutation) kräver i allmänhet inte behandling under den nyfödda perioden. Dessa barn måste följas för tillväxt och utveckling och periodiska HB-mätningar över tiden. HB H konstant vår är i allmänhet associerad med en allvarligare anemi och klinisk kurs än Hb H-sjukdom. Järnterapi är inte till hjälp. Genetisk rådgivning bör ges till föräldrar.
nyfödda med funktionella HB F-mutationer kommer att förbättras när HB F-produktionen avtar.
för instabila HB F-eller alfa-globinmutationer bör barn övervakas för utveckling av hyperbilirubinemi och behandlas med fototerapi vid behov. Enkel eller utbytestransfusion är ovanligt nödvändig men bör övervägas för signifikant hyperbilirubinemi, för lågt eller snabbt fallande Hb, eller om symtom på förvärrad anemi utvecklas (såsom takykardi, S3 galopp). De transfuserade, normala röda blodkropparna kommer inte att genomgå hemolys. CBC bör följas noggrant.
för HB F-mutationer som orsakar cyanos behövs ingen specifik behandling.
vilka är de negativa effekterna i samband med varje behandlingsalternativ?
transfusionsterapi medför risk för överföring av infektionssjukdomar, transfusionsreaktioner och vätskeöverbelastning. Utvecklingen av röda blodkroppar alloantikroppar är ovanliga hos nyfödda. Upprepade transfusioner kan leda till utveckling av järnöverbelastning under många år.
vilka är de möjliga resultaten av hemoglobinopatier?
familjer kan vara säkra på att cyanos eller hemolys relaterad till gammaglobingenmutationer kommer att lösa under de första månaderna av livet.
med alfa-talassemi kan familjer försäkra sig om att en eller två alfa-gendeletioner inte har några kliniska konsekvenser för barnet. Hemoglobin H-sjukdom (tre alfa-gendeletioner) kommer att vara närvarande livslångt men orsakar i allmänhet en mild till måttlig anemi. Förvärrad hemolys kan ses vid akuta sjukdomar. Uppföljning av en hematolog rekommenderas. Fyra alfa – gendeletioner är mycket allvarliga och kommer att kräva behandling med livslånga röda blodkroppstransfusioner och järnkelateringsterapi eller botande terapi med stamcellstransplantation.
beta globin-genmutationer, även om de är asymptomatiska hos nyfödda, kommer att ge symtom hos äldre spädbarn och under hela livet. Uppföljning av en hematolog är nödvändig. Beroende på svårighetsgraden behövs ofta livslånga transfusioner och keleringsterapi, eller botande behandling med stamcellstransplantation kan krävas.
Vad orsakar denna sjukdom och hur ofta är det?
alfa-talassemi finns oftast hos individer med Asiatisk och afrikansk bakgrund. Förekomsten av alfa-talassemi drag i USA beräknas vara 2% -3% hos de av afrikansk härkomst och 5% -15% hos de med sydostasiatisk bakgrund. Hb H-sjukdom är vanligast hos individer med Asiatisk etnicitet (eftersom två alfa-gendeletioner på samma kromosom är vanligare i denna population). I California State newborn screeningprogram drabbade Hb H-sjukdomen cirka 1/15 000 födslar.
Beta-talassemi är vanligt hos individer av medelhavs -, afrikansk och asiatisk härkomst, och sicklecellsjukdom är mycket utbredd i Afrika söder om Sahara, men förekommer också i Mellanöstern, Indien och Medelhavet. Beta-talassemi drabbar hundratusentals individer över hela världen. Förekomsten i USA är okänd, men det beräknas påverka cirka 1000 individer.
i USA är de flesta individer med sicklecellsjukdom av afrikansk eller spansktalande härkomst. Den verkliga förekomsten av sicklecellsjukdom (alla typer) i USA är okänd men tros påverka nära 100 000 individer. Genom nyfödda screeningprogram uppskattas förekomsten av sicklecellsjukdom (alla typer) till cirka 1/365 födslar.
gammaglobin-och alfa-globinmutationer som orsakar instabil Hbs eller cyanos är mycket sällsynta. Hb Hasharon, en alfa globin variant, är vanligast i Ashkenazi judiska befolkningen.
hur kan hemoglobinopatier förebyggas?
genetisk rådgivning kan ges till riskpar.
för gammaglobin-genmutationer är sjukdomen mild och ofta syftar rådgivning bara till att utbilda familjemedlemmar så att onödigt test kan undvikas i framtida avkommor.
Partners av kvinnor som antingen har talassemi eller sicklecellsjukdom eller är bärare av beta-talassemi drag, sickle drag, Hb C eller E drag, alfa thal drag (i cis konfiguration) och för vissa andra variant HBs bör testas för att avgöra om paret är i riskzonen för att få ett barn med kliniskt signifikant sjukdom. Beta-talassemi i kombination med en annan beta-talassemi-gen eller Hb E-gen kan alla orsaka talassemi major. På liknande sätt orsakar kombinationen av Hb S med Hb S, C, beta-talassemi och vissa andra varianter kliniskt signifikant sicklecellsjukdom. Genetisk rådgivning är absolut nödvändigt. Nya in vitro fertiliseringstekniker som använder preimplantationstestning och implantat endast opåverkade embryon kan utföras. Chorionic villus provtagning och fostervattensprov kan också användas för att diagnostisera riskfyllda Foster.
vad är bevisen?
Lal, a, Goldrich, ML, Haines, DA. ”Heterogenitet av hemoglobin H-sjukdom i barndomen”. N Engl J Med. vol. 364. 2011. s. 710-8.
Kemper, AR, Knapp, AA, Metterville, Dr. ”väger bevisen för nyfödd screening för hemoglobin H-sjukdom”. J Pediatr. vol. 158. 2011. s. 780-3.
:
Crowley, MA, Mollan, TL, Abdulmalik, OY. ”En hemoglobinvariant associerad med neonatal cyanos och anemi”. N Engl J Med. vol. 364. 2011. s. 1837-43.
Lee-Potter, JP, diakon-Smith, RA, Simpkiss, MJ. ”En ny orsak till hemolytisk anemi hos nyfödda. En beskrivning av ett instabilt fetalt hemoglobin: F Poole, alfa2-G-gamma2 130 tryptofan ger glycin”. J Clin Pathol. vol. 28. 1975. s. 317-20.
:
Kutlar, F. ”diagnostiskt tillvägagångssätt för hemoglobinopatier”. Hemoglobin. vol. 31. 2007. s. 243-50.
pågående kontroverser angående etiologi, diagnos, behandling
kontroverser finns om huruvida rutinmässig nyfödd screening för Hb H-sjukdom ska utföras. Vissa hävdar att tidig upptäckt av HB H-sjukdom inte förändrar den tidiga behandlingskursen och att många barn har minimala kliniska symtom över tiden. Andra hävdar att den nyfödda perioden ger en unik möjlighet för screening för Hb Barts (som minskar under de första månaderna av livet när HB F-produktionen avtar) och att identifiering av drabbade barn kommer att möjliggöra utbildning av familjer om tecken på anemi och bedömning av splenomegali. Screeningprogram använder ofta en cutoff på 25% Hb Barts för att rapportera HB H-sjukdom för att begränsa frekvensen av falskt positiva resultat.