4.4 varningar och försiktighet
fördelarna och riskerna med hormonersättningsterapi (HRT) måste vägas noggrant, inklusive hänsyn till uppkomsten av risker när behandlingen fortsätter. Östrogener med eller utan progestogener bör ordineras vid de lägsta effektiva doserna och under kortast möjliga tid i överensstämmelse med behandlingsmålet och riskerna för de enskilda kvinnorna.
innan behandling med Climara påbörjas bör en grundlig allmän medicinsk och gynekologisk undersökning (inklusive bröst och Pap-smear) utföras och graviditet uteslutas. Som en försiktighetsåtgärd bör kontrollundersökningar utföras med intervall om cirka 12 månader under behandlingen.
i tillämpliga fall bör preventivmedel användas med icke-hormonella metoder (med undantag för rytm-och temperaturmetoderna).
kardiovaskulära störningar.
östrogen och östrogen/ progestogen terapi har associerats med en ökad risk för kardiovaskulära händelser såsom hjärtinfarkt och stroke, liksom venös trombos och lungemboli (venös tromboembolism eller VTE). Om något av dessa inträffar eller misstänks, bör östrogener avbrytas omedelbart.
riskfaktorer för arteriell kärlsjukdom (t. ex. hypertoni, diabetes mellitus, tobaksbruk, hyperkolesterolemi och fetma) och/eller venös tromboembolism (t. ex. personlig historia eller familjehistoria av VTE, fetma och systemisk lupus erythematosus) bör hanteras på lämpligt sätt.
a. kranskärlssjukdom och stroke.
i substudien östrogen ensam i Women ’ s Health Initiative (WHI) – studien observerades en ökad risk för stroke hos kvinnor som fick 0,625 mg konjugerade östrogener per dag jämfört med kvinnor som fick placebo (44 mot 32 per 10 000 kvinnor-år). Den ökade risken observerades under år ett och kvarstod (se avsnitt 5.1 Farmakodynamiska egenskaper, kliniska prövningar).
i substudien östrogen plus progestogen av WHI observerades en ökad risk för kranskärlssjukdom (CHD) händelser (definierad som icke-fatal hjärtinfarkt och CHD-död) hos kvinnor som fick 0,625 mg konjugerade östrogener plus 2,5 mg medroxiprogesteronacetat (CE/MPA) per dag jämfört med kvinnor som fick placebo (37 mot 30 per 10 000 kvinnor-år). Ökningen i risk observerades under år ett och kvarstod.
i samma östrogen plus progestogen substudie av WHI observerades en ökad risk för stroke hos kvinnor som fick CE/MPA jämfört med kvinnor som fick placebo (29 mot 21 per 10 000 kvinnor-år). Ökningen i risk observerades efter det första året och kvarstod.
hos postmenopausala kvinnor med dokumenterad hjärtsjukdom (n = 2763, medelålder 66,7 år) en kontrollerad klinisk studie av sekundär prevention av hjärt-kärlsjukdom (hjärt-och östrogen/ progestinersättningsstudie; HERS) behandling med 0,625 mg konjugerade östrogener plus 2.5 mg medroxiprogesteronacetat per dag visade ingen kardiovaskulär fördel. Under en genomsnittlig uppföljning på 4, 1 år minskade behandling med 0, 625 mg konjugerade östrogener plus 2, 5 mg medroxiprogesteronacetat inte den totala frekvensen av CHD-händelser hos postmenopausala kvinnor med etablerad kranskärlssjukdom. Det fanns fler CHD-händelser i den 0,625 mg konjugerade östrogener plus 2,5 mg medroxiprogesteronacetatbehandlade gruppen än i placebogruppen år 1, men inte under de följande åren. Två tusen trehundra och tjugo kvinnor från den ursprungliga hers-rättegången gick med på att delta i en öppen förlängning av HERS, HERS II. genomsnittlig uppföljning i HERS II var ytterligare 2, 7 år, totalt 6, 8 år totalt. Frekvensen av CHD-händelser var jämförbar bland kvinnor i 0,625 mg konjugerade östrogener plus 2,5 mg medroxiprogesteronacetatgruppen och placebogruppen i HERS, HERS II och totalt sett.
b. venös tromboembolism (VTE).
i substudien östrogen ensam i Women ’ s Health Initiative (WHI)-studien observerades en ökad risk för djup venetrombos hos kvinnor som fick 0,625 mg konjugerade östrogener jämfört med placebo (21 mot 15 per 10 000 kvinnor-år). Ökningen av VTE-risken observerades under det första året (se avsnitt 5.1 Farmakodynamiska egenskaper, kliniska prövningar).
i substudien östrogen plus progestogen av WHI observerades en 2-faldig högre frekvens av VTE, inklusive djup venös trombos och lungemboli, hos kvinnor som fick 0,625 mg konjugerade östrogener plus 2.5 mg medroxiprogesteronacetat jämfört med kvinnor som fick placebo. Hastigheten för VTE var 34 per 10 000 kvinnor i 0,625 mg konjugerade östrogener plus 2,5 mg medroxiprogesteronacetatgruppen jämfört med 16 per 10 000 kvinnor i placebogruppen. Ökningen av VTE-risken observerades under det första året och kvarstod.
allmänt erkända riskfaktorer för VTE inkluderar en personlig historia, en familjehistoria (förekomsten av VTE hos en direkt släkting i en relativt tidig ålder kan indikera genetisk disposition) och svår fetma. Risken för VTE ökar också med åldern. Det finns ingen överenskommelse om den möjliga rollen av åderbråck i VTE.
risken för VTE kan tillfälligt ökas vid långvarig immobilisering, större elektiv eller posttraumatisk kirurgi eller större trauma.
om möjligt bör östrogener avbrytas minst 4 till 6 veckor före operation av den typ som är förknippad med en ökad risk för tromboembolism eller under perioder med långvarig immobilisering.
behandlingen ska avbrytas omedelbart om det finns symtom på en trombotisk händelse eller misstanke om detta.
potentialen för en ökad synergistisk risk för trombos bör övervägas hos kvinnor som har en kombination av riskfaktorer eller uppvisar en större svårighetsgrad av en individuell riskfaktor. Denna ökade risk kan vara större än en enkel kumulativ risk för faktorerna. HRT ska inte förskrivas vid negativ risk / nytta-bedömning.
maligna neoplasmer.
användningen av icke motsatta östrogener hos kvinnor med intakt uteri har associerats med en ökad risk för endometriecancer. Den rapporterade risken för endometriecancer bland icke-motsatta östrogenanvändare med intakt livmoder är cirka 2 till 12 gånger större än hos icke-användare och verkar beroende av behandlingens varaktighet och östrogendos. De flesta studier visar ingen signifikant ökad risk i samband med användning av östrogener under mindre än ett år. Den största risken verkar vara förknippad med långvarig användning, med ökade risker på 15 till 24 gånger i fem till tio år eller mer, och denna risk har visat sig kvarstå i minst 8 till 15 år efter att östrogenbehandling har avbrutits.
klinisk övervakning av alla kvinnor som tar östrogen / progestogen kombinationer är viktigt. Adekvata diagnostiska åtgärder, inklusive endometrieprovtagning när det anges, bör vidtas för att utesluta malignitet i alla fall av odiagnostiserad ihållande eller återkommande onormal vaginal blödning. Det finns inga bevis för att användningen av naturliga östrogener resulterar i en annan endometrial riskprofil än syntetiska östrogener med motsvarande östrogendos. Att lägga till ett progestogen till postmenopausal östrogenbehandling har visat sig minska risken för endometrial hyperplasi, vilket kan vara en föregångare till endometriecancer.
tillägg av ett progestogen när en kvinna inte har haft en hysterektomi.
studier av tillsats av ett progestogen i 10 eller flera dagar av en cykel av östrogenadministration, eller dagligen med östrogen i en kontinuerlig behandling, har rapporterat en sänkt förekomst av endometrial hyperplasi än vad som skulle induceras av östrogenbehandling ensam. Endometrial hyperplasi kan vara en föregångare till endometrial cancer.
det finns emellertid möjliga risker som kan vara förknippade med användning av progestogener med östrogener jämfört med östrogen ensamma regimer. Dessa inkluderar en möjlig ökad risk för bröstcancer, negativa effekter på lipoproteinmetabolism (t.ex. sänkning av HDL, höjning av LDL) och nedsatt glukostolerans.
b. bröstcancer.
i vissa studier har användningen av östrogener och progestogener av postmenopausala kvinnor rapporterats öka risken för bröstcancer. Den viktigaste randomiserade kliniska studien som ger information om detta problem är women ’ s Health Initiative (WHI) – studien av östrogen plus progestogen (se avsnitt 5.1 Farmakodynamiska egenskaper, kliniska prövningar). Resultaten från observationsstudier överensstämmer i allmänhet med resultaten från WHI clinical trial.
efter en genomsnittlig uppföljning på 5, 6 år rapporterade WHI-studien en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som tog östrogen plus progestogen. Observationsstudier har också rapporterat en ökad risk för östrogen/ progestogen kombinationsterapi och en mindre ökad risk för östrogen ensam terapi, efter flera års användning. För båda resultaten ökade den överskjutande risken med användningstiden och tycktes återgå till baslinjen under cirka fem år efter avslutad behandling (endast observationsstudierna har väsentliga data om risk efter avslutad behandling). I dessa studier var risken för bröstcancer större och blev uppenbar tidigare med östrogen/ progestogen kombinationsbehandling jämfört med östrogen ensam terapi. Dessa studier har emellertid inte funnit någon signifikant variation i risken för bröstcancer bland olika östrogener eller bland olika östrogen/ progestogenkombinationer, doser eller administreringsvägar.
i WHI-studien av östrogen plus progestogen rapporterade 26% av kvinnorna tidigare användning av östrogen ensam och/ eller östrogen / progestogen kombinationshormonbehandling. Efter en genomsnittlig uppföljning på 5,6 år under den kliniska prövningen var den totala relativa risken för invasiv bröstcancer 1,24 (95% konfidensintervall 1,01-1.54), och den totala absoluta risken var 41 mot 33 fall per 10 000 kvinnoår, för östrogen plus progestogen jämfört med placebo. Bland kvinnor som rapporterade tidigare användning av hormonbehandling var den relativa risken för invasiv bröstcancer 1,86 och den absoluta risken var 46 mot 25 fall per 10 000 kvinnor, för östrogen plus progestogen jämfört med placebo. Bland kvinnor som inte rapporterade någon tidigare användning av hormonbehandling var den relativa risken för invasiv bröstcancer 1,09 och den absoluta risken var 40 mot 36 fall per 10 000 kvinnoår för östrogen plus progestogen jämfört med placebo. I WHI-studien var invasiva bröstcancer större och diagnostiserades i ett mer avancerat stadium i östrogen plus progestogengruppen jämfört med placebogruppen. Metastatisk sjukdom var sällsynt utan någon uppenbar skillnad mellan de två grupperna. Andra prognostiska faktorer såsom histologisk subtyp, grad och hormonreceptorstatus skilde sig inte mellan grupperna.
observational Million Women Study i Europa rapporterade en ökad risk för dödlighet på grund av bröstcancer bland nuvarande användare av östrogener ensamma eller östrogener plus progestogener jämfört med aldrig användare, medan östrogen plus progestogen substudie av WHI visade ingen effekt på bröstcancerdödligheten med en genomsnittlig uppföljning på 5, 6 år.
användningen av östrogen plus progestogen har rapporterats resultera i en ökning av onormala mammogram som kräver ytterligare utvärdering. Alla kvinnor bör genomföra årliga bröstundersökningar och utföra månatliga bröstsjälvundersökningar. Dessutom bör mammografiundersökningar schemaläggas baserat på patientens ålder, riskfaktorer och tidigare mammogramresultat.
c. levertumör.
i sällsynta fall har godartade och, i ännu sällsynta fall, maligna levertumörer som i enstaka fall leder till livshotande intra-abdominal blödning observerats efter användning av hormonella substanser som den som ingår i Climara. Om allvarliga övre bukbesvär, leverförstoring eller tecken på intra-abdominal blödning inträffar, bör en levertumör inkluderas i de differentiella diagnostiska övervägandena.
demens.
i estrogen alone Women ’ s Health Initiative Memory Study (WHIMS), en substudie av WHI, randomiserades en befolkning på 2 947 hysterektomiserade kvinnor i åldern 65 till 79 år till 0,625 mg konjugerade östrogener eller placebo. I substudien estrogen Plus progestogen WHIMS randomiserades en population på 4 532 postmenopausala kvinnor i åldern 65 till 79 år till 0,625 mg konjugerade östrogener plus 2,5 mg medroxiprogesteronacetat eller placebo.
i östrogen ensam substudie, efter en genomsnittlig uppföljning av 5.2 år diagnostiserades 28 kvinnor i östrogengruppen ensam och 19 kvinnor i placebogruppen med sannolik demens. Den relativa risken för sannolik demens för 0, 625 mg konjugerade östrogener enbart jämfört med placebo var 1, 49 (95% CI 0, 83 till 2, 66). Den absoluta risken för sannolik demens för 0,625 mg konjugerade östrogener enbart jämfört med placebo var 37 mot 25 fall per 10 000 kvinnor.
i substudien östrogen plus progestogen, efter en genomsnittlig uppföljning på 4 år, diagnostiserades 40 kvinnor i östrogen plus progestogengruppen och 21 kvinnor i placebogruppen med sannolik demens. Den relativa risken för sannolik demens för östrogen plus progestogen jämfört med placebo var 2,05 (95% CI 1,21-3,48). Den absoluta risken för sannolik demens för 0,625 mg konjugerade östrogener plus 2,5 mg medroxiprogesteronacetat jämfört med placebo var 45 mot 22 fall per 10 000 kvinnoår.
eftersom båda understudierna utfördes på kvinnor i åldern 65 till 79 år är det okänt om dessa fynd gäller yngre postmenopausala kvinnor (se boxade varningar; se Avsnitt 4.4 Särskilda varningar och försiktighetsåtgärder för användning, Användning hos äldre).
gallblåsesjukdom.
en 2-till 4-faldig ökning av risken för gallblåsesjukdom som kräver kirurgi hos postmenopausala kvinnor som får östrogener har rapporterats.
hyperkalcemi.
Östrogenadministration kan leda till svår hyperkalcemi hos patienter med bröstcancer och benmetastaser. Om hyperkalcemi uppstår bör användningen av läkemedlet stoppas och lämpliga åtgärder vidtas för att minska serumkalciumnivån.
visuella avvikelser.
Retinal vaskulär trombos har rapporterats hos patienter som får östrogener. Avbryt medicinen i avvaktan på undersökning om det plötsligt uppstår partiell eller fullständig synförlust eller plötsligt uppkomst av proptos, diplopi eller migrän. Om undersökning avslöjar Papillödem eller retinala vaskulära lesioner, bör östrogener avbrytas.
allmänna försiktighetsåtgärder.
a. förhöjt blodtryck.
i ett litet antal fallrapporter har betydande blodtrycksökningar tillskrivits idiosynkratiska reaktioner på östrogener. I en stor, randomiserad, placebokontrollerad klinisk studie sågs ingen generaliserad effekt av östrogenbehandling på blodtrycket. Om emellertid i enskilda fall upprätthålls, utvecklas kliniskt signifikant hypertoni under användning av HRT, kan återkallande av HRT övervägas. Blodtrycket bör övervakas med jämna mellanrum under östrogenanvändning.
b. hypertriglyceridemi.
hos patienter med redan existerande hypertriglyceridemi kan östrogenbehandling associeras med förhöjningar av plasmatriglycerider som leder till pankreatit och andra komplikationer.
C.hypotyreos.
Östrogenadministration leder till ökade nivåer av sköldkörtelbindande globulin (TBG). Patienter med normal sköldkörtelfunktion kan kompensera för den ökade TBG genom att göra mer sköldkörtelhormon, vilket bibehåller fria T4-och T3-serumkoncentrationer i det normala intervallet. Patienter som är beroende av sköldkörtelhormonersättningsterapi som också får östrogener kan kräva ökade doser av sin sköldkörtelersättningsterapi. Dessa patienter bör ha sin sköldkörtelfunktion övervakad för att bibehålla sina fria sköldkörtelhormonnivåer inom ett acceptabelt intervall.
D. vätskeretention.
eftersom östrogener kan orsaka viss grad av vätskeretention, motiverar patienter med tillstånd som kan påverkas av denna faktor, såsom hjärt-eller njursvikt, noggrann observation när östrogener ordineras.
e. hypokalcemi.
östrogener ska användas med försiktighet hos individer med svår hypokalcemi.
f. äggstockscancer.
äggstockscancer är mindre vanlig än bröstcancer. En metaanalys från 52 epidemiologiska studier rapporterade att den totala risken för att diagnostiseras med äggstockscancer är något ökad för användare av östrogen endast och kombinerad HRT jämfört med kvinnor som aldrig har använt HRT (prospektiva studier: RR 1.20, 95% CI 1.15-1.26; alla studier kombinerade: RR 1.14, 95% CI 1.10-1.19). Hos kvinnor som för närvarande använder HRT ökade risken för äggstockscancer ytterligare (RR 1,43, 95% CI 1,31-1,56). För kvinnor i åldern 50 till 54 år som tar 5 års HRT, resulterar detta i cirka 1 extra fall per 2000 användare. Hos kvinnor i åldern 50 till 54 år som inte tar HRT kommer cirka 2 kvinnor år 2000 att diagnostiseras med äggstockscancer under en 5-årsperiod.
dessa föreningar visades inte i WHI.
dessutom har en effekt av exponeringstiden inte visats konsekvent, men risken kan vara mer relevant vid långvarig användning (flera år).
g. förvärring av endometrios.
endometrios kan förvärras vid administrering av östrogenbehandling. Om detta inträffar rekommenderas avbrytande av behandlingen.
h. förvärring av andra tillstånd.
östrogenbehandling kan orsaka förvärring av astma, diabetes mellitus, epilepsi, migrän, porfyri, systemisk lupus erythematosus och leverhemangiom och bör användas med försiktighet hos patienter med dessa tillstånd. Uterine myomas kan öka i storlek under påverkan av östrogener. Om detta observeras ska behandlingen avbrytas.
hos kvinnor med ärftligt angioödem kan exogena östrogener inducera eller förvärra symtom på angioödem.
i. övriga villkor och produktspecifika försiktighetsåtgärder.
om det finns misstankar om prolaktinom bör detta uteslutas innan behandlingen påbörjas.
om oregelbunden blödning inträffar upprepade gånger under användning av Climara, eller om blödningen under behandlingsfria veckor är ovanligt riklig, är noggrann differentialdiagnostisk förtydligande nödvändig.
kloasma kan ibland förekomma, särskilt hos kvinnor med en historia av kloasma gravidarum. Kvinnor med tendens till chloasma bör undvika exponering för solen eller ultraviolett strålning medan de tar HT.
om det finns upprepade gånger ihållande hudirritationer (t. ex. ihållande erytem eller klåda på applikationsstället) även om applikationsstället regelbundet har ändrats enligt anvisningarna i anvisningarna, bör man överväga att avbryta transdermal behandling.
Kontaktsensibilisering är känd för att inträffa med alla topiska läkemedelsapplikationer. Även om kontaktsensibilisering för någon del av plåstret är extremt sällsynt, bör patienter som utvecklar det varnas för att en allvarlig överkänslighetsreaktion kan uppstå med efterföljande exponering för orsaksmedlet.
noggrann medicinsk övervakning är nödvändig hos patienter med åderbråck, otoskleros, multipel skleros, tetany, chorea minor, hjärtsvikt, störningar i njure eller leverfunktion. Patienter med fibrocystisk sjukdom i brösten och patienter med släktingar i första graden som har haft bröstcancer kräver också noggrann övervakning och bör instrueras vid självundersökning av bröstet. Detsamma gäller för patienter med godartade tumörer i livmoderns glatta muskler, eftersom storleken på sådana tumörer kan öka under östrogenbehandling. Det rekommenderas vid långvarig användning fördelarna bör vägas mot riskerna för varje kvinna.
orsaker till omedelbar avbrytande.
förekomst för första gången av migrän eller mer frekvent förekomst av ovanligt svår huvudvärk, plötsliga perceptuella störningar (t. ex. störningar i syn eller hörsel), första tecken på tromboflebit eller tromboemboliska symtom (till exempel ovanliga smärtor i eller svullnad i benen, stickande smärtor vid andning eller hosta utan någon uppenbar anledning), akut arteriell tromboembolism (t. ex. hjärtinfarkt, stroke), en känsla av smärta och täthet i bröstet, pågående operationer (sex veckor i förväg), immobilisering (till exempel efter olyckor), gulsot, hepatit, klåda i hela kroppen, ökning av epileptiska anfall, signifikant ökning av blodtrycket, graviditet.
användning vid nedsatt leverfunktion.
östrogener kan metaboliseras dåligt hos patienter med nedsatt leverfunktion. För patienter med en historia av kolestatisk gulsot i samband med tidigare östrogenanvändning eller med graviditet, bör försiktighet utövas och vid återfall bör läkemedlet avbrytas.
användning hos äldre.
av det totala antalet försökspersoner i östrogenundersökningen i studien Women ’ s Health Initiative (WHI) var 46% (n = 4 943) 65 år och äldre, medan 7,1% (n = 767) var 75 år och äldre. Det fanns en högre relativ risk (konjugerade östrogener (CE) jämfört med placebo) för stroke hos kvinnor under 75 år jämfört med kvinnor 75 år och äldre.
i östrogen ensam substudie av Women ’ s Health Initiative Memory Study (WHIMS) randomiserades en substudie av WHI, en befolkning på 2 947 hysterektomiserade kvinnor i åldern 65 till 79 år till CE (0,625 mg) eller placebo. I östrogengruppen, efter en genomsnittlig uppföljning på 5, 2 år, var den relativa risken (CE kontra placebo) för sannolik demens 1, 49 (95% CI 0, 83-2, 66).
av det totala antalet försökspersoner i substudien östrogen plus progestogen i Women ’ s Health Initiative-studien var 44% (n = 7 320) 65 år och äldre, medan 6,6% (n = 1 095) var 75 år och äldre. Det fanns en högre relativ risk (CE/mpa jämfört med placebo) för stroke och invasiv bröstcancer hos kvinnor 75 år och äldre jämfört med kvinnor under 75 år.
i substudien östrogen plus progestogen av WHIMS randomiserades en population på 4 532 postmenopausala kvinnor i åldern 65 till 79 år till CE/MPA (0,625 mg / 2,5 mg) eller placebo. I östrogen-plus-progestogengruppen, efter en genomsnittlig uppföljning på 4 år, var den relativa risken (CE/MPA jämfört med placebo) för sannolik demens 2,05 (95% CI 1,21-3,48).
sammanslagning av händelserna hos kvinnor som fick CE eller CE/mpa jämfört med dem hos kvinnor som fick placebo var den totala relativa risken för sannolik demens 1,76 (95% ki 1,19-2,60). Eftersom båda studierna utfördes på kvinnor i åldern 65 till 79 år är det okänt om dessa fynd gäller yngre postmenopausala kvinnor (se boxade varningar; se Avsnitt 4.4 Särskilda varningar och försiktighetsåtgärder för användning, demens).
med avseende på effekt i de godkända indikationerna har det inte funnits tillräckligt många äldre patienter som är involverade i studier som använder östrogener för att avgöra om de över 65 år skiljer sig från yngre försökspersoner i deras svar på östrogener.
pediatrisk användning.
Inga data tillgängliga.
effekter på laboratorietester.
användningen av könssteroider kan påverka resultaten av vissa laboratorietester, inklusive biokemiska parametrar för lever -, sköldkörtel -, binjur-och njurfunktion, plasmanivåer av (bärare) proteiner, t. ex. kortikosteroidbindande globulin och lipid / lipoproteinfraktioner, parametrar för kolhydratmetabolism och parametrar för koagulering och fibrinolys. Förändringar förblir i allmänhet inom det normala laboratorieområdet.