diskussion
den aktuella studien utvärderade prospektivt ett stort antal gemenskapsinvesteringar i‐Bostadspatienter med kognitiv nedgång, tilldelas tre olika behandlingsgrupper: aniracetam monoterapi, ChEIs monoterapi, och kombinerad behandling med en ChEI och en nootropisk förening. Direkta jämförelser har också genomförts bland behandlingsgrupper när det gäller patienternas kort‐ och långsiktiga prestanda i enkla och lätt administrerade neuropsykologiska skalor som MMSE, FRSSD, GDS och NPI. Med tanke på de för närvarande begränsade terapeutiska alternativen för demens underbygger våra resultat den allmänt accepterade uppfattningen att behandling av kognitiva störningar utgör ett utmanande undersökningsområde, eftersom data som stöder den kliniska överlägsenheten hos en specifik läkemedelskategori är ganska heterogena och motsägelsefulla.
i vår kohort visade patienter som behandlades med ChEIs intressant en signifikant försämring av deras MMSE-prestanda efter 12 månaders behandling. Man kan anta att denna ogynnsamma effekt möjligen kan hänföras till den ökade svårighetsgraden av kognitiv försämring vid baslinjen hos dessa patienter, eftersom de flesta Chei är kliniskt indicerade för mild till måttlig demens (med undantag för donepezil och NMDA‐receptorantagonist memantin). Men när vi fokuserade på undergruppen av patienter med 15 MMSE MMSE 25, nämligen patienter med mild till måttlig svårighetsgrad av kognitiv försämring, observerade vi igen att patienter som behandlades med ChEIs visade en signifikant sämre 12‐månaders MMSE‐prestanda jämfört med baslinjen.
sedan introduktionen av den första ChEI (takrin) 1994 anser de flesta kliniker och patienter att de kolinerga läkemedlen (donepezil, rivastigmin, galantamin) är den första linjens farmakoterapi för mild till måttlig AD. Dessa läkemedel har något olika farmakologiska egenskaper, men de fungerar alla genom att hämma nedbrytningen av intrasynaptisk acetylokolin, en avgörande neurotransmittor associerad med minnet, genom att blockera enzymerna acetylkolinesteras eller butyrylokolinesteras i de synaptiska klyftorna . Trots de små variationerna i verkningssättet för de tre Chei: erna finns det inga övertygande bevis på några kliniskt meningsfulla skillnader mellan dem med avseende på effekt . Dessa läkemedel har visat sin effekt vid modifiering av de kliniska manifestationerna av mild till måttlig AD och har visat sig avsevärt fördröja global kognitiv försämring och förlust av ADL associerad med AD, i minst 6 månader . Ett stort antal internationella väldesignade (multicenter, randomiserade, placebokontrollerade, dubbelblinda) studier har etablerat ChEIs roll som första linjens symptomatisk behandling för patienter med AD och andra former av demens, såsom vaskulär och blandad demens. Det är därför våra resultat om MMSE-försämring hos patienter som behandlas med ChEIs bör definitivt ses och tolkas med försiktighet. En möjlig förklaring till dessa resultat kan vara det faktum att vi använde ett måttligt känsligt och ganska grovt neuropsykologiskt verktyg för kognitiv bedömning (MMSE), vilket kanske inte med absolut tillförlitlighet återspeglar den verkliga kognitiva statusen hos undersökta patienter. Å andra sidan har vår avdelning en långvarig betydande klinisk erfarenhet av denna skala och har konsekvent funnit att den korrelerar bra med kognitiva resultat hos patienter med demens, och viktigast av allt med utvecklingen av deras kognitiva prestanda över tiden. Ändå finns det fortfarande möjlighet att MMSE kanske inte kan återspegla alla kliniskt relevanta kognitiva domäner i vår studiepopulation. Den försämrade effekten av ChEIs som observerades i vår studie baserades på en enda kognitiv skala med måttlig känslighet och bör inte tolkas som en total försämring av alla patienters kognitiva domäner. Dessutom kan en viss grad av ytterligare kognitiv försämring observeras oavsett symptomatisk behandling och det är därför svårt att upprätta en orsakssamband. Å andra sidan finns det fortfarande vissa farhågor angående användningen av ChEIs i vardaglig klinisk praxis, som huvudsakligen är relaterade till deras långsiktiga kliniska effekt, deras kostnadseffektivitet när det gäller hälsoekonomi och deras säkerhetsprofil , särskilt hos äldre dementa patienter med allvarlig komorbiditet och polyfarmaci (rädsla för farmakodynamiska och farmakokinetiska interaktioner) . Det slutliga avgörande svaret på huruvida ChEIs utgör en kostnadseffektiv behandling för patienter med AD (vilket indikeras av flera recensioner och metaanalyser) kan endast ges genom ytterligare storskaliga studier, som undersöker både ekonomiska data och parametrar för klinisk effekt.
när det gäller aniracetam, patienter som behandlades med detta medel presenterade ett adekvat underhåll av deras övergripande neuropsykologiska parametrar vid 6 och 12 månader. De presenterade också en signifikant förbättrad känslomässig profil vid 3 månader (bedömd av GDS), som dock inte upprätthölls vid 6 och 12 månader. En möjlig orsak till denna brist på betydelse vid 12 månader kan vara det relativt lilla antalet patienter som behandlas med aniracetam, varför ytterligare studier i större antal dementa patienter krävs. Det faktum att vi hittade skillnader i GDS, men inte i NPI, indikerar att aniracetam kan ge en humörförbättrande fördel, medan vi inte hittade några bevis för att stödja dess roll för att lindra andra aspekter av demenspsykopatologi som apati, agitation, och ångest. Ett annat intressant resultat av vår studie var den bättre 6-månaders MMSE-prestanda som observerades hos aniracetam-behandlade patienter, jämfört med patienter som behandlades med ChEIs, inom subpopulationen av patienter med 15 MMSE 25. I motsats till dessa resultat, i en tidigare studie av Tsolaki et al., jämföra nootropics med ChEIs, föreslogs att för patienter med mild demens, cheis presterade bättre än nootropics när det gäller kognitiv prestanda . I samma studie visade sig dock nootropics överlägsen ChEIs vid måttlig demens vid 12 månader, medan inga signifikanta skillnader observerades i den totala studiepopulationen och hos patienter med svår demens . Dessa resultat bekräftar resultaten av den aktuella studien, avseende jämförbara långtidseffekter mellan aniracetam och ChEIs, särskilt för patienter med mild till måttlig kognitiv svikt.
Aniracetam har kliniskt utvärderats för sina kognitionsförbättrande effekter hos patienter med kognitiva störningar med ganska uppmuntrande resultat . Resultat från studier på äldre patienter med mild till måttlig demens av Alzheimers typ tyder på att aniracetam kan vara av klinisk nytta, med ytterligare studier som krävs, för att bekräfta dess effektprofil, och att definiera mer exakt de patienter som är mest benägna att svara på behandling med nootropics . Aniracetam vid dos 1500 mg/dag uppvisar en utmärkt toleransprofil, och har visat sig vara mer effektiv än placebo och kliniskt överlägsen piracetam . Vidare, baserat på preliminära bevis vid behandling av patienter med demens av cerebrovaskulärt ursprung, aniracetam verkar vara ett lovande terapeutiskt alternativ i vaskulär demens, också .
dess pleiotropa verkningsmekanism, som främjar synaptogenes, neuroprotektion och förbättrad synaptisk plasticitet, kan delvis vara ansvarig för både dess kognitiva och antidepressiva åtgärder. Aniracetam är en pyrrolidinoninnehållande nootropisk förening, som beter sig som en dubbel allosterisk positiv modulator av AMPA‐känsliga och metabotropa glutamatreceptorer i en mängd olika system, inklusive intakt hjärnvävnad och odlade neuroner . Den experimentellt observerade potentiering av glutamatergisk aktivitet genom aniracetam ger den molekylära förklaringen till den kliniska effekten av nootropa medel som kognitionsförstärkare . Förutom att direkt förbättra glutamatergisk synaptisk överföring aktiverar aniracetam nikotinreceptorerna av acetylokolin i hjärnneuroner, vilket delvis återställer den bristfälliga kolinerga neurotransmissionen som utgör den grundläggande funktionella defekten i AD . Experimentella studier på råttor har avslöjat ytterligare neurobiologiska åtgärder av aniracetam , såsom en indirekt förstärkning av dopaminerg neurotransmission genom dess kolinerga aktivitet, ett ökat uttryck av neurotrofa och neuroprotektiva faktorer såsom BDNF (Hjärnavledad neurotrofisk faktor) och en förbättrad synaptisk överföring . Den experimentella upptäckten av ökade BDNF-nivåer efter exponering för aniracetam kan utgöra den vetenskapliga grunden för den signifikanta antidepressiva effekten av aniracetam som också manifesterades i föreliggande studie. För närvarande, det finns relativt knappa kliniska data om de potentiella minnesstabiliserande effekterna av aniracetam hos patienter med demens och MCI. Å andra sidan, nya upptäckter i beteendefarmakologi ger nya indikationer för aniracetam vid behandling av olika CNS-störningar inklusive impulsivitet, rädsla och ångest, depression, posttraumatisk stressstörning, sömnstörningar, och kardiovagala abnormiteter . Mycket mer kliniska prövningar behövs definitivt för att validera dessa nya lovande indikationer.
när det gäller den kombinerade behandlingen observerade vi en märkbar minskning av patienternas MMSE-och FRSSD-parametrar vid 6 och 12 månader. Men när vi begränsade vår analys till patienter med mild till måttlig demens, försvann denna slående skillnad, vilket indikerar att denna paradoxala långsiktiga försämring möjligen påverkades av patientens dåliga initiala kognitiva tillstånd. Intressant nog verkar kombinationen av ChEIs med ett nootropiskt medel påverka positivt långsiktiga resultat hos patienter med relativt mild till måttlig demens, och detta resultat kan ha viktiga kliniska konsekvenser.
i den aktuella studien valde vi att inte använda ett förutbestämt intervall av MMSE som ett inklusionskriterium, eftersom vi syftade till att utvärdera patienter i flera stadier av kognitiv försämring, behandlas antingen med ChEIs eller med aniracetam eller med kombinationen. Som ett resultat inkluderade vi i vår analys både allvarligt och mildt till måttligt nedsatta patienter. Men när det kom till direkta jämförelser mellan behandlingsgrupper när det gäller kort‐ och långsiktig klinisk effekt, valde vi en representativ subpopulation av vår kohort, bestående av 151 dementa patienter med 15 kg MMSE 25 kg, som huvudsakligen var konsekventa av mildt till måttligt drabbade patienter. Våra resultat, när det gäller de positiva resultaten av aniracetam‐behandlade patienter jämfört med ChEIs och kombinerad behandling vid 6 och 12 månader, berör patienter inom det specifika MMSE-intervallet, och kan inte extrapoleras till mer allvarligt komprometterade patienter. Vidare, det kan inte uteslutas att bevarandet av kognitiv funktion observerats med aniracetam kan delvis medieras av dess potentiella psykotropa eller antidepressiva effekter.
vår studie har flera begränsningar i sin öppna karaktär. Först och främst var det inte placebokontrollerat och introducerade en bias relaterad till gruppen utan behandling. Dessa patienter hade aldrig behandlats för demens (ovilliga att göra det) eller hade beslutat sig för att avbryta behandlingen minst 2 år före inskrivning. Eftersom dessa patienter hade en genomsnittlig MMSE-poäng på 13.7, nämligen avancerad kognitiv försämring, ansågs det relativt oetiskt att ge dem ett placebomedel. Å andra sidan var det användbart att ha dem som kontrollarm i vår studie för att bekräfta att om patienter med AD lämnas oassisterade i kampen mot demens, kommer de med stor sannolikhet att försämras i både kognitiva och funktionella parametrar inom ett år och betonar behovet av tidig stödjande behandling av vilken typ som helst. Dessutom var vi tvungna att utesluta sju ämnen från analysen, som inte kunde klassificeras korrekt i en specifik behandlingsgrupp, eftersom de bytte terapi vid en mellanliggande uppföljningstid. Med tanke på att dessa patienter var välbalanserade med avseende på deras baslinjeegenskaper (jämförbar demografi, typ av kognitiv försämring, svårighetsgrad av demens), orsaker till switch och initial behandling, förväntades deras borttagning från analysen inte ha någon betydande inverkan på resultaten av vår studie. Dessutom kunde vi ha använt ett mer omfattande batteri av neuropsykologiska verktyg för utvärdering av patienter. Vi valde istället fyra enkla, enkla att utföra och representativa skalor, drivna av den grekiska dementa befolkningens särdrag och våra kliniska neuropsykologers förmåga att administrera de specifika skalorna snabbt och med betydande noggrannhet och reproducerbarhet. Det relativt lilla antalet patienter som tilldelas varje behandlingsgrupp är också en ytterligare begränsning. Trots de befintliga metodologiska begränsningarna tror vi att vår studie avslöjar några trender som kan ha viktiga kliniska konsekvenser, om de bekräftas av ytterligare storskaliga studier. Trots den rikedom av experimentella bevis om neurobiologiska åtgärder aniracetam, de kliniska studier som undersöker dess terapeutiska potential är begränsade. Den föreliggande studien försöker överbrygga-till viss del-den befintliga klyftan i vetenskaplig litteratur, och ge stimulans för ytterligare forskare att testa med blivande bättre utformade studier de potentiella effekterna av aniracetam i ett stort antal patienter med demens.
med tanke på den öppna karaktären av vår studie är försiktighet motiverad för en noggrann tolkning av våra resultat och inga säkra slutsatser kan dras. Baserat på våra preliminära resultat drar vi dock slutsatsen att aniracetam, ett nootropiskt medel med en AMPA‐potentierande och neuroprotektiv verkningsmekanism, bör testas i ytterligare kliniska studier för att bevisa, om det äntligen förtjänar någon plats i det terapeutiska armamentariet mot kognitiva störningar. Dess säkerhetsprofil verkar lovande; dess effektivitet återstår att bestämma.