denna artikel granskar de vetenskapliga bevis som har samlats in under 50 års existens av dimenhydrinate på läkemedelsmarknaden, om dess effektivitet och säkerhet som behandling av symtomen på rörelsesjuka, svindel och emesis i postoperativ period.
rörelsesjuka är en övergående störning orsakad av rörelser som vanligtvis genereras av olika transportmedel (fartyg, bil, flygplan). Det kallas också rörelsesjuka. Dess orsak är en dålig integration i centrala nervsystemet av afferenserna som mottas av de tre strukturerna som är involverade i rumslig orientering (labyrint, öga och proprioceptivt system). Det kan produceras genom individuell uppfattning om förändringar i linjära och vinkelaccelerationsrörelser, såväl som genom individuella stimuli utan behov av miljöförändringar1. Under normala förhållanden har organismen en stor kapacitet för rumslig orientering: ämnet kan lära sig nya referenser och införliva dem i nervsystemet. Den dåliga integrationen av rumsliga afferenser orsakar ett stort fängelse av vegetativa manifestationer, vars mest karakteristiska är illamående, med eller utan kräkningar. Blekhet i ansiktet och kall svettning är också mycket vanligt, liksom hypotoni, mydriasis och salivhypersekretion först, följt av hyposialia1. Dess utseende beror på varje persons känslighet och det finns stor interindividuell variation. Således påverkas barn under två år sällan, medan känsligheten ökar snabbt med åldern och når maximalt mellan fyra och tio år och gradvis minskar därefter. Oavsett ålder är kvinnor mer mottagliga än män. 2
förebyggande av åksjuka
icke-farmakologiska åtgärder och läkemedelsadministrering rekommenderas för förebyggande av åksjuka. Bland de första är att inte resa på tom mage, undvika mat rik på lipider, söka en förlängd position, minska så mycket som möjligt huvudets rörelser, titta i färdriktningen och avstå från att läsa under resan. Farmakologisk behandling är symptomatisk. I allmänhet söks histaminerga (anti-H1), dopaminerga (anti-D2) och kolinerga (anti-M)neuronala systemblockerande effekter.1
Vertigo består av en illusion av rörelse, vanligtvis roterande. Dess utseende indikerar en ensidig dysfunktion i det vestibulära systemet, vilket kan vara perifert (vestibulär labyrint i innerörat och vestibulär nerv) eller centralt (vestibulära kärnor i hjärnstammen och dess förbindelser med cerebellum och temporal lob). Symtomatisk behandling av svindel innefattar administrering av neuroleptika, såsom sulpirid eller thiethylperazin, eller H1-antihistaminer, såsom dimenhydrinat, difenhydramin eller meclizin3.
dimenhydrinat är en histamin H1-receptorantagonist som har marknadsförts i Spanien sedan 1952. Syftet med denna studie är att analysera de studier som ger bevis på den kliniska effekten av dimenhydrinat vid profylax och behandling av rörelsesjuka, behandling av svimmelhet och profylax av postoperativ emesis.
farmakologi av dimenhydrinat
dimenhydrinat är en histamin H1-receptorantagonist som består av en kombination av difenhydramin och 8-klorteofyllin. Effekterna av dimenhydrinat verkar bero på närvaron av difenhydramin i det molekylära komplexet4. Dimenhydrinat utövar centrala nervsystemet depressiva, antikolinerga, antiemetiska, antihistamin och lokalbedövningseffekter. Även om dess verkningsmekanism inte är helt känd, kommer dess antikolinerga aktivitet sannolikt att spela en viktig roll i dess anticinetotiska verkan.5 det är känt att vissa antihistaminer minskar vestibulär stimulering och sänker labyrintens funktion.6 Det är emellertid möjligt att det också involverade en åtgärd antihistamin central och i denna mening har det föreslagits recientemente7 att rörelsen som orsakar rörelsesjuka skulle vara en stimulans som kan aktivera det histaminerga systemet i hypotalamus, med därmed stimulering av H1-receptorer i kräkningscentret i hjärnstammen. H1-antihistaminer skulle kunna förhindra rörelsesjuka genom att blockera H1-receptorer i mitten av kräkningar.
dimenhydrinat absorberas i stor utsträckning och snabbt efter oral administrering. Tmax är 2 h, även om den antiemetiska effekten uppträder vid 15-30 min och dess varaktighet är 3-6 h8. Även om lite information finns tillgänglig om distribution och metabolism av dimenhydrinat, är det troligt att läkemedlet, i likhet med andra antihistaminer, kommer att distribueras i stor utsträckning, korsa moderkakan, metaboliseras i levern och utsöndras i urinen. Små mängder sprids till modermjölk5.
kliniska studier
1949 publicerade Gay LN och Carliner PE den första studien som visade effekten av dimenhydrinat vid profylax och behandling av ”havssjukdom”9,10 Och Strickland A och Hanh GL publicerade en studie om dimenhydrinat vid profylax av rörelsesjuka orsakad av flygplansflyg.11 samma år publicerade Campbell HD en studie om effekten av dimenhydrinat som ett antiemetikum hos patienter som genomgår labyrintisk fenestrationsintervention12. Sedan dess har flera studier publicerats om effekt och säkerhet av dimenhydrinat i kinetos13-16, vertigo, 17 och postoperativ emesprofylax.18-22 var och en av dessa studier diskuteras nedan.
dimenhydrinat och åksjuka
resultaten av vissa studier om effekt och säkerhet av dimenhydrinat behandling av åksjuka symptom presenteras nedan.
studie av Gay och Carliner
studien av Gay LN och Carliner PE9,10 om effekten av dimenhydrinat vid profylax och behandling av ”havssjukdom” genomfördes i 485 amerikanska soldater, som gjorde en sjöresa från New York till Bremerhaven, Tyskland, och visade dimenhydrinats överlägsenhet över placebo i både profylax och behandling av etablerad rörelsesjuka.
Strickland och Hanh-studien
Strickland A och Hanh GL11 genomförde en studie i 216 ämnen, utvalda vid en amerikansk flygvapenbas, som utsattes för en timmes flygningar under pilot-simulerade turbulensförhållanden. Försökspersonerna fick antingen en 100 mg tablett dimenhydrinat eller placebo, administrerad 25 till 45 minuter före flygning; 108 försökspersoner fick dimenhydrinat och 108 fick placebo. Symtom på åksjuka förekom hos 31 (28,7%) dimenhydrinatbehandlade försökspersoner och 60 (55,6%) placebobehandlade försökspersoner.
arner-studie
Arner O, et al13 publicerade resultaten av två studier utförda under två faser av en sjöresa. Ämnen fick slumpmässigt en av följande fyra behandlingar: dimenhydrinat, i en dos av 2 50 mg tabletter administrerade två gånger dagligen; meclizin, i en dos av en 25 mg tablett var 24: e timme; prometazin plus amfetamin, i en dos av en 15 mg tablett prometazin plus 10 mg amfetamin var 24: e timme; eller placebo. Tabletterna administrerades omedelbart efter avgång från hamnen. Under de första 48 timmarna registrerades en serie data relaterade till presentationen och svårighetsgraden av rörelsesjuka, inklusive förekomsten av illamående och kräkningar, förmåga att utföra olika jobb eller oförmåga att arbeta och sängfängelse. För var och en av behandlingarna beräknades ”skyddsgraden” mot rörelsesjuka bland andra parametrar med hjälp av formeln som visas i Figur 1.
Fig. 1. Formel för att beräkna graden av skydd mot kinetos13
effekten av de tre aktiva behandlingarna jämfördes med varandra förutsatt en effekt på 100 för dimenhydrinat och från formeln som återspeglas i Figur 2.
Fig. 2. Formel för att beräkna effekten av de tre aktiva behandlingarna13
i den första av dessa studier inkluderades 151 personer. Graden av skydd ( % ) mot rörelsesjuka var 43, 49 och 52 för dimenhydrinat, meklizin respektive prometazin plus amfetamin och effekten var 100, 114 och 121 för var och en av de tre läkemedlen.
den andra studien omfattade 162 ämnen. Graden av skydd ( % ) mot rörelsesjuka var 67, 63 och 63 för dimenhydrinat, meklizin och prometazin Plus amfetamin respektive effekten var 100, 94 och 94 för var och en av de tre läkemedlen.
gemensamt analysera resultaten av båda studierna visade att graden av skydd ( % ) mot åksjuka var 75, 76 och 74 för dimenhydrinat, meklizin och prometazin plus amfetamin, respektive, och effekten var 100, 104 och 101 för var och en av de tre läkemedlen.
det fanns inga signifikanta skillnader i effekt mellan de aktiva läkemedelsgrupperna. I den första studien var förekomsten av trötthet och somnolens högre i den dimenhydrinatbehandlade gruppen som under vissa omständigheter (när det inte finns något behov av att upprätthålla en viss aktivitet under resan) ansågs av författarna som en fördel.
Muth-studien
Muth ER, et al14 genomförde en dubbelblind, crossover-studie på 20 friska frivilliga som genomgick rotationsrörelse efter administrering av dimenhydrinat (en 100 mg tablett) eller placebo, två gånger separerade med minst en vecka. Effekten av dimenhydrinat på den elektriska aktiviteten i magen utvärderades genom elektrogastrogram, liksom de subjektiva symptomen på rörelsesjuka.
under rotation ökade gastriska takyarytmier signifikant efter placebobehandling (p
studie av Weinstein och Stern
Weinstein SE och Stern RM15 jämförde effekterna av dimenhydrinat och cyklizin på centrala nervsystemet och på magen elektrisk aktivitet. Studien genomfördes i 23 ämnen och metodiken liknade den i den tidigare studien. Båda läkemedlen administrerades oralt i doser av 50 mg. Det fanns inga signifikanta skillnader mellan de två läkemedlen när det gäller subjektiva symtom på rörelsesjuka, men sömnigheten var högre med dimenhydrinat med cyklizin
(p
studie av Seibel
Seibel K, et al16 genomförde en dubbelblind studie till crossover och hos 24 friska försökspersoner med en historia av rörelsesjuka, hos dem som genomgick kaloristimulering av trumhinnan, en standardmetod för att orsaka symtom på rörelsesjuka. De studerade behandlingarna bestod av: A) tre tuggummi med 20 mg dimenhydrinat vardera och en placebotablett; (b) en tablett med 50 mg dimenhydrinat och tre placebogummi, och (c) tre placebogummi och en placebotablett. Behandlingarna separerades med en veckas tvätt. Studiens primära slutpunkt bestod av mängden natrium som utsöndras i svett i två områden av pannhud med en diameter av 5,5 cm vardera under 25 minuters kaloristimulering. Mängden natrium i svett bestämdes genom flamspektrofotometri. Dessutom utfördes nystagmografi, oculodynamiskt test och auditiva framkallade potentialer. Dessutom bedömde vi den subjektiva känslan av svindel med hjälp av en visuell analog skala på 100 mm
mängden natrium i svett reduceras med cirka 50% med de två farmaceutiska formerna av dimenhydrinat med avseende på placebo (p
dimenhydrinat och VERTIGO
efter resultaten av vissa studier om effekten och säkerheten vid symtomatisk behandling av svindel med dimenhydrinat.
Campbells studie
Campbell studerade effekten av dimenhydrinat hos patienter som genomgick labyrintisk fenestreringsintervention12. Vi inkluderade 28 patienter som fick 200 mg (två tabletter) dimenhydrinat vid återkomsten från operationssalen. Därefter fick patienterna fyra doser på 100 mg dimenhydrinat, vardera med 3 timmars intervall, tills en total dos på 600 mg slutfördes dagen för interventionen. Följande dag fick patienterna sex doser på 100 mg dimenhydrinat vardera med 3 timmars intervall. De 28 patienterna svarade på behandlingen: 8 hade märkt lättnad från svindel, 9 hade betydande lättnad och 11 hade måttlig lättnad.
Merill-studien
Merill KA, et al17 genomförde en randomiserad dubbelblind, parallell studie av 74 patienter som gick till sjukhusets akutavdelning för svindel. Patienterna fick antingen 2 mg lorazepam eller 50 mg dimenhydrinat, båda intravenöst. Huvudvariabeln i studien var förändringen i känslan av svindel under gång från förbehandling till 2 timmar efter behandling, utvärderad med en 10-punkts vertigo-skala, där värdet 10 motsvarade den maximala möjliga känslan och värdet 1 till ingen känsla.
i den dimenhydrinatbehandlade gruppen var det en minskning med 1, 5 enheter i svindelskalan jämfört med den lorazepambehandlade gruppen (p
dimenhydrinat postoperativ EMESPROFYLAX
resultaten av några studier om effekt och säkerhet för postoperativ emesprofylax med dimenhydrinat presenteras nedan.
Venerstudie
Vener DF, et al18 genomförde en randomiserad, dubbelblind, parallell studie för att bestämma den antiemetiska effekten av dimenhydrinat, jämfört med placebo, efter poliklinisk operation för strabismus hos barn. Vi inkluderade 80 patienter, mellan 1 och 12 år, utan kräkningshistoria eller har fått antiemetika under 24 timmar före operationen. Patienterna behandlades med dimenhydrinat, i doser på 0,5 mg / kg upp till maximalt 25 mg, eller placebo, administrerat intravenöst under anestesiinduktion. Rescue dimenhydrinat, i en dos av 0,5 mg/kg intravenöst, administrerades till alla patienter som upplevde två eller flera kräkningsepisoder under sjukhusets återhämtningsperiod. Patienterna överfördes från återhämtningsrummet till en mellanliggande enhet när de var vakna och smärtfria. Postoperativa kräkningsepisoder och var de inträffade registrerades. Dessa episoder ansågs olika när flera minuter gick mellan dem utan att patienten uppvisade illamående eller kräkningar. Kriterierna för sjukhusutsläpp var stabiliteten hos vitala tecken och om patienten var vaken eller lätt kunde väckas. Frekvensen och tiden för presentation av alla episoder av kräkningar under de första 24 h efter ingreppet registrerades av föräldrarna i en dagbok. Dagen efter utskrivningen från sjukhuset ringde en av forskarna föräldrarna. Tidskrifterna returnerades per post eller under det första besöket efter interventionen. Studiens primära endpoint var förekomsten av postoperativ kräkning.
under den totala studieperioden var incidensen av kräkningar i dimenhydrinat-respektive placebogrupperna 30% respektive 65% (p = 0, 003). Under sjukhusvistelsen var förekomsten av kräkningar 10% i dimenhydrinatgruppen och 38% i placebogruppen (p = 0, 008). Mellan sjukhusutsläpp och 24 timmar efter operationen var förekomsten av kräkningar 23% i dimenhydrinatgruppen och 58% i placebogruppen (p = 0, 002). Rescue dimenhydrinat administrerades till 3 patienter i dimenhydrinatgruppen och 9 patienter i placebogruppen. Det fanns inga skillnader mellan de två grupperna i det tidsintervall som förflutit tills patienterna vaknade från anestesi, liksom i de tider som spenderades i återhämtningsrummet och i mellanenheten.
Welters-studie
en efterföljande, randomiserad, dubbelblind, parallell, placebokontrollerad studie 19 utfördes på 301 barn mellan 4 och 10 år som genomgick strabismusoperation. För att inkluderas i studien bör patienterna inte ha feber, kräkningar eller ha fått antiemetika inom 24 timmar före operationen. Patienter med neurologiska störningar uteslöts också från studien. Minst 30 minuter före induktion av anestesi behandlades patienterna med suppositorier vardera innehållande 40 eller 70 mg dimenhydrinat eller placebo. Dosen av dimenhydrinat administrerad var 2-3 mg / kg, så barn under 23 kg fick 40 mg suppositorier och de över vikt fick 70 mg suppositorier.Rescue dimenhydrinat administrerades som 40 eller 70 mg suppositorier efter två eller flera episoder av kräkningar eller på begäran av patienten. Patienterna stannade kvar på sjukhuset fram till 18 timmar efter extubation. Studiens primära endpoint var förekomsten av postoperativ kräkning. Andra variabler utvärderades också, såsom behovet av räddningsmedicinering och vistelsens längd i återhämtningsrummet. Läkemedlet preanest bisexsica klassificerades som ”överdriven”,” bra”,” acceptabel ”eller”otillräcklig”
den totala förekomsten av kräkningar var 30, 7% i gruppen dimenhydrinat och från 60, 1% i placebogruppen (p
studie av Schlager
en annan jämförande studie mellan dimenhydrinat administrerat rektalt och placebo publicerades av Schlager A, et al20. Vi inkluderade 40 patienter mellan 3 och 12 år, som genomgick strabismusoperation. Patienter med en historia av mag-eller tarmsjukdomar eller kräkningar under föregående vecka, liksom de som fick någon medicinsk behandling omedelbart före operationen, utesluts. Patienterna fick slumpmässigt dimenhydrinat vid 50 mg rektalt eller placebo 30 minuter före induktion av anestesi. Alla patienter stannade på sjukhuset i minst 24 timmar. sjukskötersketeamet registrerade förekomsten av kräkningar under 24 timmar efter induktion av anestesi. Rescue dimenhydrinat, i form av 50 mg suppositorier, administrerades till patienter som kräkade mer än en gång.
förekomsten av kräkning var 15% i dimenhydrinatgruppen och 70% i placebogruppen (p = 0, 001). En patient i dimenhydrinatgruppen och 9 i placebogruppen fick räddningsmedicin. Det fanns inga biverkningar såsom sedering, hypotoni, störningar i centrala nervsystemet eller hudreaktioner hos patienter som fick dimenhydrinat.
Eberhart-studie
Eberhart LHJ, et al21 genomförde en studie för att bestämma om en intravenös dos dimenhydrinat följt av tre doser av läkemedlet administrerat rektalt gav tillräckligt skydd mot postoperativ kräkningar hos vuxna patienter. Studien var dubbelblind, med slumpmässig tilldelning av behandlingar, stratifiering beroende på typ av operation och en parallell design. Vi inkluderade 150 kvinnor som genomgick sköldkörtelresektion (n = 50), laparoskopisk kolecystektomi (n = 50) och artroskopi (n = 50). Patienter som behandlades med antiemetika eller som hade upplevt illamående eller kräkningar under de två veckorna före operationen uteslöts från studien. Efter induktion av anestesi fick patienterna 62 mg dimenhydrinat i 100 ml fysiologiskt serum eller placebo (100 ml fysiologiskt serum) och 5, 10 och 20 timmar senare fick ett suppositorium med 150 mg dimenhydramin eller placebo.
under de första 2 timmarna övervakades postoperativa patienter med avseende på illamående och eventuella emetiska episoder i återhämtningsrummet. Retching och kräkningar grupperades tillsammans som en ”emetisk episod”. Vid 5, 8, 24 och 48 timmar besökte postoperativa patienter i sjukhusrummet och både patienterna och vårdpersonalen frågades om presentationen av emetiska episoder sedan det senaste besöket. Patienter bedömde illamående på en visuell analog skala på 10 cm.Patienter med illamående som varade mer än 10 m fick metoklopramid, följt av droperidol i fall där metoklopramid var ineffektivt. Patienter hos vilka illamående eller kräkningar kvarstod trots denna behandling fick tropisetron. Studiens primära slutpunkt var antalet patienter som var helt fria från illamående och kräkningar under den postoperativa perioden. Dessutom klassificerades illamående och kräkningar som frånvarande, milda, måttliga eller svåra beroende på deras varaktighet, svårighetsgrad på den visuella analoga skalan och behovet av antiemetika.
67 dimenhydrinatbehandlade och 66 placebobehandlade patienter kunde utvärderas för effektanalys. Postoperativ illamående eller kräkningar inträffade hos 61, 2% av patienterna i dimenhydrinatgruppen och 84, 8% av patienterna i placebogruppen (p = 0, 004). Tio patienter i dimenhydrinatgruppen och 26 i placebogruppen hade svåra episoder. Det fanns inga skillnader mellan de två grupperna i incidensen av biverkningar. Det var emellertid en högre incidens (icke-signifikant tendens) av muntorrhet vid 8 och 24 timmar efter operation i dimenhydrinatgruppen. Ett liknande antal patienter i båda grupperna hade sedering.
Kothari-studie
en ny studie jämförde dimenhydrinat med ondansetron vid förebyggande av illamående och kräkningar hos patienter som genomgår laparoskopisk kolecystektomi.22 Studien var dubbelblind, parallell och med slumpmässig tilldelning av behandlingar. Vi inkluderade 128 patienter som behandlades med 50 mg dimenhydrinat eller 4 mg ondansetron, båda administrerade intravenöst, före induktion av anestesi. De utvärderade variablerna bestod av frekvens av illamående, kväljningar och kräkningar under den postoperativa perioden, behov av räddningsantiemetika, behov av en natt på sjukhus på grund av ihållande illamående och kräkningar och frekvens av illamående och kräkningar 24 timmar efter utskrivning från sjukhus.
108 patienter kunde utvärderas för effektanalys. Det fanns inga signifikanta skillnader i effektmått mellan de två grupperna. Antalet biverkningar som rapporterades av patienter var 14 i dimenhydrinatgruppen och 2 i ondansetrongruppen (p = 0, 050). Författarna drog slutsatsen att dimenhydrinat är lika effektivt som ondansetron vid profylax av illamående och postoperativ kräkningar hos patienter som genomgår laparoskopisk kolecystektomi och användningen av dimenhydrinat i stället för ondansetron i denna indikation representerar en potentiell besparing på 7, 25 miljoner dollar per år i USA.
slutsatser
publicerade kliniska studier ger övergripande bevis på effekt och säkerhet av dimenhydrinat vid profylax och behandling av rörelsesjuka, liksom vid behandling av svindel och vid profylax av postoperativ emesis. *