komplikationer av intratekal kemoterapi hos vuxna: erfarenhet av enstaka institutioner hos 109 på varandra följande patienter

Abstrakt

akut lymfoblastisk leukemi och andra aggressiva lymfoida maligniteter som Burkitt leukemi/lymfom har hög förekomst av centrala nervsystemet (CNS) involvering. Olika fasta tumörer, framför allt bröstcancer, kan också metastasera till CNS som en sen komplikation som orsakar förödande effekter. Intratekal (IT) kemoterapi bestående av metotrexat, cytarabin eller de två i kombination används ofta för profylax och behandling av CNS-metastaser. På grund av den höga toxiciteten hos dessa kemoterapeutiska medel är emellertid deras biverkningsprofiler potentiellt katastrofala. Förekomsten av neurotoxicitet sekundär till IT-kemoterapi är väl definierad i den pediatriska litteraturen men rapporteras dåligt hos vuxna. Här undersökte vi förekomsten av neurologiska och icke-neurologiska biverkningar sekundära till IT-kemoterapi hos 109 på varandra följande vuxna patienter under en tvåårsperiod på sjukhus i samband med vår institution. Av 355 it-kemoterapibehandlingar mottagna av dessa patienter resulterade 11 (3,10%) i parestesier eller förlamning, som vi definierade som betydande neurologiska händelser i vår analys. Vi undersökte också mindre händelser som uppstod efter kemoterapi, inklusive ryggsmärta, huvudvärk, feber, kräkningar och asteni. Minst en av dessa inträffade efter 30,70% av IT-kemoterapidoser. Kliniker som är involverade i vården av patienter som får it-kemoterapi bör vara medvetna om dessa fynd och överväga behandlingsalternativ lägre frekvens av neurotoxicitet såsom högdos systemiskt metotrexat.

1. Inledning

framsteg i behandlingen av många hematologiska och fasta tumörmaligniteter har förbättrat sjukdomsfri överlevnad. Tyvärr har sådana förbättringar kommit med ökad frekvens av återfall i leptomeninges eller CNS parenchyma, oftast i aggressiva lymfoida maligniteter såsom akut lymfoblastisk leukemi (ALL), Burkitt lymfom/leukemi och lymfoblastiskt lymfom . Leptomeningeal metastas kan också komplicera fasta tumörer, bröstkarcinom är det vanligaste associerade . Flera behandlingar har utvecklats för att rikta maligna celler i CNS för att förhindra dessa händelser, oftast intratekal (IT) kemoterapi. De kemoterapeutiska medel som godkänts för intratekal användning i USA inkluderar metotrexat, cytarabin, liposomal cytarabin och tiotepa . Schemaläggningen och doseringen av dessa läkemedel varierar beroende på om de används för profylax eller behandling. Kortikosteroider ingår ofta i kemoterapi, oftast hydrokortison, för att öka cytotoxiciteten och minska risken för kemisk araknoidit . De flesta profylaktiska regimer för leukemi och lymfom innehåller metotrexat, antingen som ett enda medel eller i kombination med cytarabin.

målet med IT-kemoterapi är att maximera CNS-läkemedelsexponering genom direkt CSF-introduktion, samtidigt som systemiska läkemedelstoxiciteter minskas . Det smala terapeutiska indexet och höga potentiella toxiciteter hos dessa medel betyder att IT-administrering kan få potentiellt katastrofala konsekvenser. Kemisk araknoidit, ett akut syndrom som inträffar timmar efter injektion och kännetecknas av huvudvärk, ryggvärk, kräkningar, feber, meningismus och cerebral vätskepleocytos, är bland de vanligaste och potentiellt allvarliga effekterna . Allvarligare symtom har också rapporterats inklusive cauda equina syndrom, encefalit, papilledema, myelopati, paraplegi, kranialnervpalsier och kramper . Det är möjligt att förekomsten av neurologiska komplikationer i denna inställning underskattas eftersom fall kan bli okända eller orapporterade. För att bättre karakterisera förekomsten av neurologiska komplikationer sekundära till IT-terapi undersökte vi sekventiella vuxna patienter som fick det under en tvåårsperiod på vår institution. Vi dokumenterade tecken och symtom på neurotoxicitet som inte förekom före administrering som utvecklades akut därefter. Vi ger illustrativt Fall exempel följt av analys av händelser i 109 på varandra följande patienter.

2. Metoder

vi inkluderade vuxna patienter med hematologiska och fasta tumörer som fick det kemoterapi mellan januari 2014 och December 2015 på Jackson Memorial Hospital och Sylvester Comprehensive Cancer Center. Primärt effektmått som studerades var utveckling av nya symtom som tyder på neurotoxicitet och/eller araknoidit inom fjorton dagar efter administrering av IT-kemoterapi, specifikt förlamning, parestesier, huvudvärk, ryggsmärta/nackstyvhet, asteni, feber, illamående eller kräkningar. Ytterligare sensoriska och sfinkterstörningar, som också kan associeras med araknoidit, dokumenterades inte på ett tillförlitligt sätt och uteslöts från analys. Vi definierade förlamning och parestesier som signifikanta neurologiska händelser för analysändamål och de andra biverkningarna som mindre händelser. Denna uppdelning skulle möjliggöra åtskillnad mellan allvarligare neurologiska toxiciteter associerade med IT-kemoterapi från händelser med mindre inverkan på livskvalitet och/eller av mer systemisk natur.

känt CNS-engagemang definierades enligt följande: (1) CSF-positivt för malignitet genom cytologi och/eller flödescytometri från prover som samlats in vid administreringstillfället eller tidigare i samband med patientens nuvarande malignitet; (2) kontrastförstärkt MR i hjärnan och/eller ryggmärgen som visar leptomeningeal karcinomatos enligt deltagande radiologs rapport .

Patient-och sjukdomsvariabler jämfördes mellan behandlingsmodaliteter med chi-square-testet för kategoriska data och Mann-Whitney U-testet för kontinuerliga data. Relativ risk uppskattades med hjälp av univariata Poisson-regressionsmodeller för att bedöma effekten av dessa egenskaper på en specifik biverkning med avseende på behandlingsmetoderna. Testerna var tvåsidiga och resultaten ansågs statistiskt signifikanta vid p<0,05. Alla analyser utfördes med hjälp av SAS-och R-programvara.

denna studie var en retrospektiv kartgranskning som inte involverade någon interaktion med patienter och därför krävdes inte specifikt informerat samtycke från varje patient av vår institutionella granskningsnämnd. All information som kan leda till identifiering av enskilda patienter har uteslutits. Alla förfaranden som följdes överensstämde med de etiska normerna för ansvarigt utskott för mänskliga experiment (institutionella och nationella) och med Helsingforsdeklarationen från 1975, reviderad 2008.

3. Resultat

3.1. Illustrativt fall, allvarliga neurologiska komplikationer av IT-kemoterapi

en 61-årig spansktalande kvinna med en historia av stadium IV diffust stort B-celllymfom (DLBCL) antogs för räddningsterapi med rituximab, dexametason, högdos cytarabin och cisplatin (R-DHAP). Hon hade tidigare avslutat sex cykler av rituximab, cyklofosfamid, adriamycin, vinkristin och prednison (R-CHOP) med tolv milligram intratekal (IT) metotrexat (MTX) profylaktiskt i varje cykel.

på dag 1 av R-DHAP fick patienten MTX 12 mg med cytarabin 50 mg. Flödescytometri och cytologi från ländryggen var negativa för malignitet. Följande dag klagade patienten på en icke-positionell huvudvärk rankad som 7 av 10 i intensitet. Huvudvärk var förknippad med fotofobi, illamående utan kräkningar och dubbelsyn. Hon förnekade nackstivhet eller feber. Acetaminophen lindrade inte smärtan men sumatriptan gav mild lättnad. På dag tre rapporterade hon bilateral svaghet i nedre extremiteten, höger större än vänster. Hon rapporterade också oförmåga att ambulera sekundärt till svagheten, rektal inkontinens och urinretention. Svagheten utvecklades under de dagar som följde till bilateral förlamning i nedre extremiteterna.

neurologisk undersökning var signifikant för höger lateral rektuspares (med resten av kranialnervundersökningen obemärkt), minskad styrka hos alla muskelgrupper i de bilaterala nedre extremiteterna, minskade reflexer i de bilaterala patellära och Akillessena, positiv Babinski till höger och minskad känsla för lätt beröring över sakrum, bakre lår och perineum. De fysiska undersökningsresultaten var inte närvarande före administrering av IT-kemoterapi. Sex dagar efter symtomdebut upprepa LP gav igen negativa cerebrospinalvätska (CSF) studier för inblandning av maligna celler. CSF totalt protein höjdes till 131 mg/dL, glukos och totalt cellantal var inom normala gränser och gramfläck och odling var negativa. Ländryggen och bröstryggraden MR avslöjade mild förbättring av de ventrala och dorsala nervrötterna i cauda equina, särskilt vid T12-L3, och diffus Central ryggmärg signal abnormitet mest framträdande från T6-L2 (Figur 1(A)). Hjärnmagnetisk resonansavbildning (MRI) visade symmetrisk FLAIR-signalavvikelse i hjärnstammen och cerebellum utan diffusionsbegränsning eller onormal förbättring(figurerna 1(b)-1 (d)).

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figur 1

ingen annan etiologi för hennes symtom identifierades, och de tillskrevs intratekal kemoterapiinducerad neurotoxicitet. Patienten återhämtade sig inte neurologisk funktion, och hennes systemiska lymfom utvecklades tyvärr snart därefter. Hon gick in i hospice vård och dog sekundärt till komplikationer av hennes systemiska lymfom.

3.2. På varandra följande Fallserier

under studieperioden fick 109 patienter it-kemoterapi, varav 74 (68%) var män och 35 (32%) kvinnor. Fyrtiofyra (40%) var spansktalande. Medianpatientens ålder var 50 år gammal; åldersintervallet var 20 till 88 år gammalt. Den vanligaste diagnosen var diffust stort B-cellslymfom (40%), följt av B-cell ALL (28%), T-cell ALL (8%) och Burkitt lymfom (8%). Sexton (15%) av patienterna var HIV-positiva och 3 (2, 8%) hade kroniskt njursvikt. Vid behandlingstillfället hade 33 (30%) patienter CNS-involvering (Tabell 1). Medianantalet it-kemoterapidoser per patient var 2 (intervall 1-12).

terapin bestod av enbart metotrexat, enbart cytarabin eller metotrexat + cytarabin. Varken tiotepa eller topotekan användes vid någon av institutionerna hos vuxna patienter under den aktuella tidsperioden. Det totala antalet registrerade it-doser var 355. Det fanns 150 doser enbart metotrexat, 18 enbart cytarabin och 187 cytarabin + metotrexat.

frekvensen av varje symptom per administrering av IT-kemoterapi visas i Tabell 2 och figur 2. Vi bestämde också hastigheten med vilken varje symptom inträffade per patient över alla administrerade doser (Tabell 2). De signifikanta neurologiska händelserna förlamning och / eller parestesier inträffade efter 11 doser (3, 10%) som påverkade 9 patienter (8, 26%). Mindre händelser inträffade efter 109 doser (30, 70%) som påverkade 29 patienter (26, 61%). Vi dokumenterade endast nya symtom eftersom de systemiska förändringarna feber, illamående, kräkningar och asteni, som kan vara förknippade med kemisk araknoidit, kan också uppstå av andra skäl i denna patientpopulation (se diskussion). Vi jämförde frekvensen av biverkningar bland de tre behandlingsmetoderna men upptäckte inte några signifikanta skillnader (Tabell 2). När liposomal cytarabin (Depocyte) jämfördes med den icke-liposomala formuleringen var det återigen ingen signifikant skillnad i frekvensen av negativa neurologiska händelser. Det fanns emellertid signifikant korrelation mellan antalet it-behandlingar en patient fick och sannolikheten för att uppleva minst en negativ effekt (korrelationskoefficient 0, 35, p=0, 001).

Figur 2

vi undersökte också korrelation mellan negativa neurologiska händelser och oberoende variabler, specifikt HIV-status, njursvikt och känt CNS-engagemang. Patienter med känt CNS-engagemang befanns ha risk för eventuella händelser med statistisk signifikans i gränsen (RR=2, 9, 95% ki=0, 99-8, 49, p=0, 052) men med hög betydelse när man endast beaktar mindre händelser (RR=4, 35, 95% KI=1, 85-10, 24, p=0, 0008). Det fanns inga skillnader hos patienter som hade njursvikt eller HIV.

4. Diskussion

Total förekomst av akut neurotoxicitet från IT MTX hos barn är 3-11% , men granskning av litteraturen visar att frekvensen inte är väldefinierad hos vuxna. Vi rapporterar om signifikanta negativa neurologiska händelser efter kemoterapi som används som antingen profylax eller behandling för känt leptomeningealt engagemang vid vårt medicinska centrum under en tvåårsperiod. Vi fann att dessa händelser inträffade efter 3,1% av IT-kemoterapidoser, vilket påverkade 8,26% av patienterna i vår på varandra följande fallserie. Mindre biverkningar var vanligare, inträffade efter 30,70% av doserna och påverkade 26.61% av patienterna minst en gång under behandlingen. Vi fann en stark korrelation mellan antalet mottagna it-behandlingar och sannolikheten för att drabbas av minst en negativ effekt. Huvudvärk, illamående, kräkningar, ryggsmärta och feber var vanligast—som alla är kända symtom på kemisk araknoidit. Våra resultat indikerar en förekomst av neurologiska biverkningar sekundära till intratekal kemoterapi hos vuxna betydligt högre än för barn och som kan vara högre än vad som vanligtvis uppfattas av utövare.

även om symtom som huvudvärk och ryggsmärta i samband med lumbalpunktion inte är ovanliga, bör kliniker också vara medvetna om att dessa symtom kan innebära en förestående början av mer signifikant toxicitet. Metotrexat antas vanligtvis vara den främsta orsaken till sådana neurotoxiciteter , men cytarabin är också en känd huvudorsak . Vår serie avslöjade inga skillnader i relativ risk för neurologiska biverkningar mellan MTX, cytarabin eller de två i kombination. Jabbour et al. utvärderade neurologiska komplikationer sekundära till det liposomal cytarabin i kombination med högdos metotrexat som profylaktisk behandling hos patienter med ALL och fann att förekomsten av allvarliga komplikationer var 16% . En mindre retrospektiv granskning av G. att studera det liposomal cytarabin ges som profylax hos patienter med icke-Hodgkin lymfom rapporterade 28% av patienterna utvecklade måttlig eller svår neurotoxicitet . Förbehandling med oral dexametason har visat sig minska negativa biverkningar av depåform av cytarabin (DTC) .

it-kemoterapi för både Terapi och profylax av CNS-engagemang har varit en grundpelare för medicinsk hantering av leukemi och lymfom över hela världen i flera decennier och för patienter med leptomeningeal involvering av fasta tumörer . Överlevnad för patienter med leptomeningeal spridning av sjukdom är dock låg medan förekomsten av tidiga och sena komplikationer i samband med IT-kemoterapi kan vara hög . Flera studier har föreslagit att systemisk högdos (HD) MTX kan förbättra svarsfrekvensen eller överlevnaden hos patienter med CNS-involvering . Glantz et al. behandlade 16 patienter med neoplastisk meningit från en mängd solida tumörer och lymfom med HD MTX ensam och jämförde retroaktivt resultat med 15 patienter behandlade med standard it-kemoterapi . Signifikant längre medianöverlevnad hittades hos patienter som fick HD IV MTX (13, 8 månader) jämfört med dem som fick det MTX (2, 3 månader; P=0, 003). Dagliga CSF-prover samlades in och MTX-koncentrationer mättes, vilket avslöjade att IV-administrering uppnådde överlägsna CSF MTX-nivåer. Eftersom flödet av CSF är från de ependymala cellerna i hjärnan ner till cauda equina där den resorberas var administreringen av IT MTX till området mellan L2 och L3 suboptimal. Det topotecan har använts med viss framgång i pediatriska maligniteter baserat på gynnsamma farmakokinetiska egenskaper . Hos vuxna gav emellertid topotecan som enda medel inte klinisk nytta jämfört med standardterapier i en multicenter fas 2-studie för patienter med meningeal involvering av någon malignitet . En senare fallserie visade dock anekdotiskt specifika patienter kan uppnå klinisk nytta som varar upp till 12 månader från det topotecan .

Olmos-Jimenez et al. utförde en observations-och prospektiv studie i Spanien som utvärderade standardiserad trippel intratekal kemoterapi hos vuxna hematologi-onkologipatienter under en 18-månadersperiod . I likhet med Vår studie registrerades biverkningar som inträffade efter administrering av IT-kemoterapi; denna studie var dock väsentligt mindre innehållande endast 20 patienter och 56 behandlingar. Studiepopulationen var 75% manlig, 50% av patienterna hade icke-Hodgkin-lymfom och 5% hade redan existerande leptomeningeal sjukdom. Biverkningar inträffade efter 39,3% av 56 registrerade doser. De allra flesta händelser (96,7%) var betyg 1-2 med endast en händelse som klass 3. Som i vår studie var den biverkningar som registrerades oftast huvudvärk, följt av kräkningar och svimmelhet. En administreringshändelse (1,8%) resulterade i grad 2 sensorimotorisk polyneuropati.

5. Begränsningar

eftersom vår studie var retrospektiv är förmågan att bestämma orsakssamband av symtom begränsad och vi erkänner att den studerade befolkningen hade ytterligare skäl att utveckla några av de rapporterade symtomen. Med tanke på de olika underliggande maligniteterna hos patienterna i vår serie undersökte vi inte systemisk kemoterapi som en confounder; framtida studier bör undersöka om samtidig administrering av medel som kan orsaka neuropati, såsom vincristin, kan leda till ökade frekvenser av neurologiska händelser med administrering av IT-kemoterapi. Vi tror för den stora majoriteten av incidenter som vi analyserade här, men tidpunkten för symtomen i förhållande till det kemoterapi administration återspeglar en sannolik orsakssamband. En ytterligare varning för denna studie är att vi inte specifikt kunde skilja ut profylaktiska åtgärder såsom administrering av hydrokortison som oberoende variabler i vår analys på grund av lågt antal och ofullständig dokumentation av icke-farmakologiska ingrepp. Frågor om effekten av interventioner som är utformade för att förhindra it-kemotoxiciteter är sannolikt bäst besvarade genom prospektiva studier. Användning av Common Toxicity Criteria (CTC) för att definiera symtom övervägdes och skulle ha gjort de biverkningar vi rapporterar lättare jämförbara med erfarenheter från andra institutioner. Detta var emellertid inte möjligt för denna retrospektiva analys, där patientkarta inte konsekvent följde kriterierna. Detta är en annan fråga för vilken en prospektiv studie skulle vara väl lämpad.

6. Slutsats

det vanligaste tillvägagångssättet för förebyggande av CNS-spridning av hematologiska tumörer är det kemoterapi, med eller utan strålning. Användningen bör inte kasseras, men utövare bör vara medvetna om de potentiella komplikationerna och en frekvens som kan vara högre än vad som vanligtvis uppfattas. Övervägande av alternativa, mindre toxiska former av terapi såsom systemisk HD MTX kan vara motiverat och, som framhävt, kan vara effektivare i vissa fall.

datatillgänglighet

de sammanslagna statistiska data som används för att stödja resultaten av denna studie ingår i artikeln. Ytterligare detaljer som används för att stödja resultaten av denna studie är tillgängliga från motsvarande författare på begäran, men vi kan inte släppa data som kan leda till identifiering av specifika patienter.

intressekonflikter

författarna förklarar inga intressekonflikter som är relevanta för detta arbete.

bekräftelser

denna studie finansierades av Sylvester Comprehensive Cancer Center.