Kontaktinhibering är en reglerande mekanism som fungerar för att hålla celler växer till ett lager en cell tjock (ett monolager). Om en cell har gott om tillgängligt substratutrymme replikerar den snabbt och rör sig fritt. Denna process fortsätter tills cellerna upptar hela substratet. Vid denna tidpunkt kommer normala celler att sluta replikera.
när rörliga celler kommer i kontakt i sammanflytande kulturer uppvisar de minskad rörlighet och mitotisk aktivitet över tiden. Exponentiell tillväxt har visat sig inträffa mellan kolonier i kontakt i flera dagar, med inhiberingen av mitotisk aktivitet som inträffar långt senare. Denna fördröjning mellan cell – cellkontakt och början av proliferationshämning förkortas när kulturen blir mer sammanflytande. Det kan således rimligen dras slutsatsen att cell-cellkontakt är ett väsentligt villkor för kontakthämning av proliferation, men i sig är otillräcklig för mitotisk hämning. Förutom att komma i kontakt med andra celler måste de kontakthämmade cellerna också tvingas minska sitt cellområde under mekanisk stress och begränsningar som omgivande celler ålägger. Det har faktiskt föreslagits att mekanisk spänning fungerar som en hämmande signal för mitos. Dessutom är det viktigt att notera att en sådan inhibering av mitotisk aktivitet är ett lokalt fenomen; det förekommer mellan ett fåtal utvalda celler i en sannolikt heterogen kultur.
roll i cancerredigera
Otransformerade humana celler uppvisar normalt cellulärt beteende och förmedlar deras tillväxt och proliferation via samspel mellan miljönäringsämnen, tillväxtfaktorsignalering och celltäthet. När celltätheten ökar och kulturen blir sammanflytande initierar de cellcykelstopp och nedreglerar proliferation och mitogensignaleringsvägar oavsett yttre faktorer eller cellulär metabolism. Denna egenskap är känd som kontakthämning av proliferation och är väsentlig för korrekt embryonal utveckling, såväl som vävnadsreparation, differentiering och morfogenes. Cancerceller förlorar typiskt denna egenskap och därmed dela och växa över varandra på ett okontrollerat sätt även när i kontakt med angränsande celler. Detta resulterar i invasionen av omgivande vävnader, deras metastas till närliggande organ och så småningom tumörgenes. Celler av nakna molrotter, en art där cancer aldrig har observerats, visar överkänslighet mot kontakthämning. Detta resultat kan ge en ledtråd till cancerresistens. Vidare har nya studier ytterligare avslöjat vissa mekanismer för kontaktinhibering av proliferation och dess potentiella konsekvenser vid cancerterapi.
dessutom har det visat sig att cell-cell adhesion bildning inte bara begränsar tillväxt och proliferation genom att införa fysiska begränsningar såsom cellområde, men också genom att utlösa signalvägar som nedreglerar proliferation. En sådan väg är flodhäst-Yap-signalvägen, som till stor del är ansvarig för att hämma celltillväxt hos däggdjur. Denna väg består främst av en fosforyleringskaskad som involverar serinkinaser och medieras av regulatoriska proteiner, som reglerar celltillväxt genom bindning till tillväxtkontrollerande gener. Serin / treoninkinas flodhäst (Mst1/Mst2 hos däggdjur) aktiverar ett sekundärt Kinas (Lats1/Lats2), som fosforylerar YAP, en transkriptionsaktivator av tillväxtgener. Fosforyleringen av YAP tjänar till att exportera den från kärnan och förhindra att den aktiverar tillväxtfrämjande gener; så här hämmar Hippo-YAP-vägen celltillväxt. Ännu viktigare är att flodhäst-Yap-vägen använder uppströmselement för att agera som svar på cell-cellkontakt och kontrollerar densitetsberoende hämning av proliferation. Till exempel är cadheriner transmembranproteiner som bildar cellulära korsningar via homofil bindning och därmed fungerar som detektorer för cell-cellkontakt. Cadherin-medierad aktivering av den hämmande vägen involverar transmembrane E-cadherin som bildar en homofil bindning för att aktivera bisexuell – och catenin, som sedan stimulerar nedströms komponenter i flodhäst-Yap-vägen för att slutligen nedreglera celltillväxt. Detta överensstämmer med upptäckten att överuttryck av E-cadherin hindrar metastaser och tumörgenes. Eftersom YAP har visat sig vara associerat med mitogen tillväxtfaktorsignalering och därmed cellproliferation är det troligt att framtida studier kommer att fokusera på Hippo-YAP-banans roll i cancerceller.
det är dock viktigt att notera att kontakthämmade celler genomgår cellcykelstopp, men inte senesce. I själva verket har det visat sig att kontakthämmade celler återupptar normal proliferation och mitogensignalering när de replikeras i en mindre sammanflytande kultur. Således kan kontakthämning av proliferation ses som en reversibel form av cellcykelstopp. Vidare, för att övergå från cellcykelstopp till senescens, måste kontakthämmade celler aktivera tillväxtaktiverande vägar såsom mTOR. När celler i högdensitetskulturer blir sammanflytande nog så att cellområdet faller under ett kritiskt värde, utlöser vidhäftningsformationerna vägar som nedreglerar mitogensignalering och cellproliferation. Den tillväxtfrämjande mTOR-vägen hämmas därför, och följaktligen kan de kontakthämmade cellerna inte övergå från cellcykelstopp till senescens. Detta har avgörande konsekvenser i cancerterapi; även om cancerceller inte är kontakthämmade, undertrycker sammanflytande cancercellkulturer fortfarande deras senescensmaskiner. Därför kan detta vara en trolig förklaring till varför senescensinducerande cancerterapi läkemedel är ineffektiva.
cellmotilitetedit
i de flesta fall, när två celler kolliderar försöker de röra sig i en annan riktning för att undvika framtida kollisioner; detta beteende är känt som kontaktinhibering av rörelse. När de två cellerna kommer i kontakt förlamas deras lokomotivprocess. Detta åstadkommes via en flerstegs, mångfacetterad mekanism som involverar bildandet av ett cellcelladhesionskomplex vid kollision. Demonteringen av detta komplex tros drivas till stor del av spänningar i cellerna och resulterar i slutändan i de kolliderande cellernas förändrade riktningar.
för det första kolliderar rörliga celler och berör via sina respektive lameller, vars aktin uppvisar högt retrograd flöde. En cellulär vidhäftning bildas mellan lamellerna, vilket minskar aktinernas retrograd flödeshastighet i området som omedelbart omger vidhäftningen. Följaktligen reduceras cellernas hastighet och rörlighet. Detta tillåter sedan aktinspänningsfibrer och mikrotubuli att bilda och anpassa sig till varandra i båda kolliderande partner. Inriktningen av dessa stressfibrer ackumulerar lokalt elastisk spänning i lamellerna. Så småningom blir spänningsuppbyggnaden för stor, och celladhesionskomplexet dissocierar, kollapsar lamellutsprången och frigör cellerna i olika riktningar i ett försök att lindra den elastiska spänningen. En möjlig alternativ händelse som också leder till monteringsdissociationen är att vid spänningsfiberinriktning repolariserar cellernas främre kanter bort från de angränsande lamellerna. Detta ger betydande elastisk spänning över hela cellkropparna, inte bara på den lokala kontaktplatsen, och orsakar också vidhäftningskomplexets demontering. Elastisk spänning har ansetts vara den primära drivkraften för utsprånget kollaps, komplex demontering och cellernas dispersion. Även om denna hypotetiska spänning har karakteriserats och visualiserats, hur spänningen bygger i lameller och hur cellrepolarisering bidrar till spänningsuppbyggnad förblir öppen för undersökning.
dessutom, när replikering Ökar mängden celler, kan antalet riktningar som cellerna rör sig utan att röra vid en annan minskas. Celler kommer också att försöka flytta sig från en annan cell eftersom de håller sig bättre till området runt dem, en struktur som kallas substratet, än på andra celler. När de två cellerna kolliderar är olika typer av celler kan en eller båda svara på kollisionen.
vissa odödliga cellinjer, trots att de kan proliferera på obestämd tid, upplever fortfarande kontakthämning, men i allmänhet i mindre utsträckning än normala cellinjer.