UCSF-forskarna som identifierade de två kända mänskliga generna som främjar ”naturlig kort sömn” – nattlig sömn som varar bara fyra till sex timmar men lämnar människor att känna sig välviljade-har nu upptäckt en tredjedel, och det är också den första genen som någonsin har visat sig förhindra minnesunderskotten som normalt följer med sömnbrist. Forskarna tror att den senaste upptäckten en dag kan leda till ett drogbart mål för terapier som förbättrar sömnen och behandlar sömnstörningar.
resultaten, detaljerad i en studie publicerad oktober. 16, 2019, i Science Translational Medicine, tillkännagavs bara några veckor efter att samma team rapporterade sin upptäckt av den andra korta sömngenen, en prestation som var ett decennium i tillverkningen.
” för tio år sedan, när vi identifierade den första korta sömngenen, var området för sömngenetik i sin linda. Människor trodde inte att gener kunde påverka sömnbeteenden avsevärt, och stora genombrott var sällsynta. Idag går fältet mycket snabbare och vi börjar få en bättre bild av hur viktiga dina gener är för att få en god natts sömn”, säger Ying-Hui Fu, PhD, professor i neurologi och medlem av UCSF Weill Institute for Neurosciences som har lett forskargrupperna som identifierade alla tre kända korta sömngener.
Fu och hennes team identifierade den nyaste genen i ett far-och-son-par som i genomsnitt bara 5,5 och 4.3 timmars sömn varje natt, respektive-mycket mindre än de åtta eller fler timmar som de flesta behöver för att undvika att känna sig sömnberövade.
Ying-Hui Fu, PhD, och Louis pt Bisexek, md, seniorförfattare till studien där de identifierade en tredje ”kort sömn” – gen. Forskarna tror att den senaste upptäckten en dag kan leda till ett drogbart mål för terapier som förbättrar sömnen och behandlar sömnstörningar.
”det finns allvarliga hälsokonsekvenser i samband med sömnbrist”, säger Louis pt Jacobek, MD, professor i neurologi, Co-senior författare till den nya studien, och en medlem av Weill Institute. ”Människor som är kroniskt sömnberövade är mer benägna att drabbas av fetma, diabetes, kardiovaskulära problem, depression och kognitiva underskott.”
men som andra naturliga korta sliprar verkar Fader-sonparet inte uppleva någon av de negativa kognitiva eller fysiska effekterna som i allmänhet följer med sömnbrist. Fu och PT Bisexek ville veta varför.
forskarna utförde gensekvensering på både far och son och nollställde in på en mutation med en bokstav i en gen som heter NPSR1, som kodar för ett signalprotein som sitter på ytan av neuroner och tidigare visat sig vara involverat i reglering av sömn. Liksom mutationerna i de andra kända korta sömngenerna är denna mutation ytterst sällsynt och förekommer hos färre än en av 4 miljoner människor.
för att förstå genens funktion i hjärnan utförde forskarna en serie experiment på möss som var genetiskt konstruerade för att bära en identisk mutation i musversionen av NPSR1. Möss med mutationen spenderade mindre tid på att sova och var mer fysiskt aktiva än de utan det, delvis för att den mutanta versionen av NPSR1 på biokemisk nivå beter sig annorlunda än den vanligaste versionen av proteinet.
NPSR1 är en del av en signalväg i hjärnan som främjar vakenhet. När den är aktiverad växlar den på andra proteiner i samma väg genom att fästa en kemisk modifiering på dem. För att testa om de mutanta och icke-mutanta versionerna av NPSR1 kunde aktivera komponenter i denna väg i samma grad injicerade forskarna en förening som utlöser NPSR1 i både normala och genetiskt konstruerade möss. De tittade sedan på proteiner nedströms från NPSR1 för att se hur många av dem som hade modifierats kemiskt för att främja aktivering. De fann att mutant NPSR1 aktiverade många fler nedströmsproteiner än den icke-mutanta versionen.
forskarna utförde sedan ett komplementärt experiment och fann att mutant NPSR1 är lättare att utlösa än den icke-mutanta versionen av proteinet. Tillsammans tyder dessa resultat på att versionen av NPSR1 associerad med kort sömn är lättare att aktivera, och är också bättre att slå på andra komponenter i denna vakenhetsfrämjande väg.
forskarna vände sig sedan till ett minnestest. Möss placerades i en specialdesignad kammare och fick utforska sin nya miljö i några minuter, varefter en elektrisk ström slogs på för att försiktigt chocka fötterna. När normala möss tas bort från kammaren och återförs till den en dag senare, kommer de ihåg chocken och fryser eller strömmar långsammare i kammaren — men bara om de har haft tillräckligt med sömn.
däremot upplever sömnberövade möss minnesunderskott (precis som sömnberövade människor) och har problem med att bilda varaktiga minnen av skakningsupplevelsen. När de återvänder till kammaren en dag efter att ha blivit chockade, uppvisar de inte något av de förväntade rädslabaserade beteenden. Men bärare av den mutanta versionen av NPSR1 kom ihåg de elektriska stötarna, även efter att ha blivit sömnberövad.
” NPSR1 främjar inte bara kort sömn, det förhindrar också minnesproblem som vanligtvis beror på sömnbrist,” sade Fu. ”Detta är den första genen som någon har upptäckt som utövar en skyddande effekt mot en av de många negativa konsekvenserna av sömnbrist.”
och eftersom npsr1-proteinet är en cellytreceptor tror forskarna att det en dag kan vara möjligt att utveckla läkemedel som aktiverar eller stör NPSR1.
”inte bara ger denna upptäckt oss en bättre förståelse för hur gener bidrar till en ovanlig sömnfenotyp, det ger också ett tilltalande mål för framtida terapier som kan hjälpa till att behandla sömnstörningar eller förhindra vissa kognitiva underskott i samband med brist på sömn”, säger pt Auguiek.
författare: Ytterligare författare inkluderar Lijuan Xing, Guangsen Shi, Yulia Mostovoy, Nicholas W. Gentry, Zenghua Fan, Thomas B. McMahon och Pui-Yan Kwok från UCSF; och Christopher R. Jones från University of Utah.
finansiering: denna studie stöddes av NIH grants T32 HL007731, HG005946, NS099333, NS072360, NS104782 och P30 DK063720; och av William Bowes Neurogenetics Fund.
upplysningar: författarna förklarar inga konkurrerande intressen.
University of California, San Francisco (UCSF) är uteslutande inriktad på hälsovetenskap och är dedikerad till att främja hälsa över hela världen genom avancerad biomedicinsk forskning, utbildning på forskarnivå inom biovetenskap och hälsoyrken och excellens inom patientvård. UCSF Health, som fungerar som UCSF: s primära akademiska medicinska centrum, inkluderar topprankade specialsjukhus och andra kliniska program och har anslutningar i hela Bay Area.