Metakromatisk leukodystrofi (MLD)

Vad orsakar MLD?

metakromatisk leukodystrofi (MLD) ärvs på ett autosomalt recessivt sätt och orsakas oftast av en mutation i en gen som kallas arylsulfatas A (ASA), även kallad sulfatidsulfatas. Proteinet som produceras av ASA är närvarande i lysosomen, ett fack i cellen som specialiserar sig i allmänhet ”rengöring” av cellen. Du kan höra MLD kallas en lysosomal lagringsstörning, eftersom ASA är ett lysosomalt enzym. MLD kan också orsakas av en defekt i Saposin B (även kallad cerebrosidsulfataktivatorn), vilket är ett protein som krävs för att ASA ska fungera korrekt.

ASA krävs för nedbrytning av sulfatider, även kallade glykolipid – cerebrosidsulfater, vilka är fetter närvarande i myelin. När ASA är bristfällig byggs sulfatiderna upp i myelin till höga nivåer, vilket stör myelinstrukturen och orsakar demyelinisering i både centrala nervsystemet och i det perifera nervsystemet. Sulfatiderna kommer också att byggas upp i de viscerala organen (som njurarna) och utsöndras vid höga nivåer i urinen.

tidigare ansågs en störning som kallades Multipel sulfatasbrist (MSD) ibland vara en delmängd av MLD. Medan många symtom på MSD liknar MLD, har vi valt att klassificera det som en separat störning. För att lära dig mer om MSD, se vårt MSD-faktablad.

vilka är symtomen på MLD?

det finns tre former av MLD, definierad av sjukdomsåldern. Den sena infantila formen av MLD är den vanligaste och ger symtom mellan 1 och 2 år. Den ungdomliga formen blir generellt uppenbar mellan 4 och 12 år, och den vuxna formen uppträder efter 14 års ålder. Som med alla leukodystrofier kan symtomen variera mycket, även om det i alla fall sker en progressiv förlust av fysisk och intellektuell funktion under en relativt lång tidsperiod. I allmänhet, ju tidigare starten, desto snabbare är sjukdomsprogressionen.

sen Infantil MLD

efter en period av uppenbarligen normal tillväxt och utveckling kan färdigheter som promenader och tal börja försämras. När kliniska symtom blir märkbara verkar de ofta utvecklas snabbt under en period av flera månader, med alternerande perioder av stabilisering och nedgång. Barnet blir så småningom bedridden, oförmögen att tala eller mata självständigt. Det kan finnas anfall i detta skede, som så småningom försvinner. Kontrakturer är vanliga och uppenbarligen smärtsamma. Barnet kan fortfarande le och svara på föräldrarna i detta skede, men kan så småningom bli blind och i stort sett inte svara. Att svälja blir så småningom svårt och ett matningsrör blir nödvändigt. Med modern behandling och vård kan barnet överleva i 5-10 år. Döden uppträder vanligtvis som ett resultat av en infektion som lunginflammation, i motsats till att vara ett direkt resultat av MLD. Andra symtom som kan uppstå listas nedan, tillsammans med definitioner av medicinsk terminologi vid behov.

• utvecklingsfördröjning
• hypotoni: minskad muskeltonus
• Esotropia: korsögd
• psykomotorisk regression
• klumpighet
• spasticitet: ökade reflexer
• Nystagmus: typ av onormal ögonrörelse
• svaghet
• minskat tal
• kramper
• ataxi: förlust av förmågan att samordna muskelrörelse
• quadriplegia: förlamning från nacken ner
• eventuell frånvaro av frivilliga funktioner

Juvenil MLD

debut är i allmänhet mellan 4-12 år, och symtomen blir vanligtvis först uppenbara under de första skolåren där en motorisk störning eller fall i skolastisk prestanda uppstår. Barnet kan ha svårt att följa anvisningar och beteendeavvikelser kan uppstå. Symtom kan inkludera inkontinens, svårigheter att gå och slumrat tal. När symtomen utvecklas kan barn utveckla anfall, onormala ställningar, tremor och så småningom förlora förmågan att gå. De sista stadierna av sjukdomen liknar den sena infantila formen (se ovan). Allt fler patienter lever i vuxen ålder.

vuxen MLD

initiala symtom kan uppstå så tidigt som 14 år och så sent som 50 år. De första indikationerna är vanligtvis en förändring i personlighet, dålig arbetsprestanda och känslomässig labilitet. Initiala psykiatriska diagnoser som schizofreni eller depression är vanliga. Alkohol-och drogmissbruk kan också förekomma. Det finns så småningom en progressiv förlust av kognitiva och motoriska funktioner, vanligtvis sträcker sig över 1-3 decennier.

MLD kan också involvera gallblåsan. Njurfunktionen är inte nedsatt.

Hur diagnostiseras MLD?

om ett barn visar några av de tidigare beskrivna symtomen kan en serie biokemiska utvärderingar och hjärnbildningsstudier utföras.

biokemiska utvärderingar

eftersom den vanligaste orsaken till MLD är en brist på ASA, kan ett blodprov eller hudstansbiopsi tas och ASA-aktivitet kan mätas; en låg aktivitet tyder på MLD. Det bör dock noteras att låg Asa-aktivitet inte nödvändigtvis indikerar MLD. Det finns en mutation i Asa-genen som kallas ”pseudodeficiency allel” som resulterar i en sänkning av ASA-aktivitet. Denna pseudodeficiency allel orsakar emellertid inte direkt MLD. . Ungefär 10% av befolkningen bär denna pseudodeficiency allel, så biokemiska resultat bör tolkas i samband med andra tester. Andra studier som kan utföras inkluderar mätning av sulfatider i urin, ett test för förhöjt cerebrospinalvätskeprotein, saktad nervledning och förändringar i elektrisk potential som kan indikera leukodystrofi.

Prenatal diagnos för MLD är tillgänglig.

Hjärnavbildningsstudier

en MR (magnetisk resonansavbildning) kan utföras för att leta efter störningar av vit substans som är karakteristiska för MLD.

Hur behandlas MLD?

för närvarande är den enda behandlingen för MLD benmärgstransplantation; detta innebär att celler som producerar normal ASA införs i patienten, och det normala Asa-proteinet tas sedan upp i de bristfälliga cellerna, vilket gör att sulfatider i dessa celler kan brytas ner. Detta är dock endast användbart för dem som är pre-symptomatiska eller de med mycket milda neurologiska manifestationer. Detta belyser vikten av att testa asymptomatiska bröder och systrar till patienter som har MLD. Denna behandling kan bromsa sjukdomsframsteg och öka livskvaliteten för patienten.

hur går forskningen på MLD framåt mot bättre behandlingar?

forskare har arbetat mycket hårt för att lära sig mer om MLD, och deras arbete har lett till identifieringen av den genetiska defekten som är involverad i sjukdomen. Befintliga studier har fokuserat på genterapi i en musmodell av MLD. Ett ofarligt virus modifierades för att producera det aktiva Asa-proteinet, och viruset infördes sedan i musen. Denna terapi har visat sig skydda möss mot några av de försämringar som ses med MLD, inklusive inlärningsförmåga, beteendeunderskott och några av neuropatologi och neurologiska funktionsnedsättningar. Den demyelinisering som är karakteristisk för MLD hos människor ses emellertid inte i musmodellen, så det är inte klart om denna typ av behandling skulle kunna sakta ner demyeliniseringsprocessen.

se även

• MedLinePlus
• ClinicalTrials.gov för information om Naturhistoriska studien