monogena sjukdomar (tabell 1) är sällsynta sjukdomar som kan hänföras till genetiska varianter med stora effekter på sjukdomsstatus. På grund av den höga penetransen hos sådana varianter ärvs sjukdomen vanligtvis på ett klassiskt Mendelskt sätt (t.ex. dominerande eller recessiv). De mest kända monogena luftvägssjukdomarna är CF-och XX1-antitrypsinbrist, men hundratals sällsynta monogena sjukdomar som påverkar andningsorganen har beskrivits. Vi hänvisar den intresserade läsaren till webbplatsen Mendelian Inheritance in Man (OMIM), som är ett omfattande, auktoritativt och kontinuerligt uppdaterat kompendium av mänskliga gener och genetiska fenotyper (se vidare läsning).
| Gen / locus | Gennamn | kromosomal plats# |
genprodukt: proteinfunktion | sjukdom |
|---|---|---|---|---|
| CFTR | CF transmembran konduktans regulator |
7q31. 2 | jonkanal: chloride transport | CF |
| SERPINEA1 | α1-antitrypsin | 14q32.13 | Serine protease inhibitor | α1-antitrypsin deficiency (COPD, emphysema, liver disease) |
| DNAI1 | Dynein, axonemal, intermediate chain 1 |
9p13.3 | Dynein arm: ciliary function | CILD1, with or without situs inversus (Kartagener syndrome) |
| CYBB | p91-phox (phagocyte oxidase): beta subunit of cytochrome b, component of the phagocyte NADPH oxidase complex |
Xp11.4 | Killing of microbes in phagocytes by generation of reactive oxygen species |
CGD, X-linked |
| CYBA | p22-phox (phagocyte oxidase): alpha subunit of cytochrome b, component of the phagocyte NADPH oxidase complex |
16q24.3 | dödande av mikrober i fagocyter med generering av reaktiva syrearter |
CGD, autosomalt recessivt |
| Sftpc | ytaktivt medel, lungassocierat protein C |
8p21. 3 | ytaktiva proteiner är väsentliga för lungfunktion, förhindrar lungkollaps genom att sänka ytspänningen |
Andningsbesvärssyndrom av prematuritet |
| Sftpb | ytaktivt medel, lungassocierat protein B |
2p11.2 | ytaktiva proteiner är väsentliga för lungfunktion, förhindrar lungkollaps genom att sänka ytspänningen |
Andningsbesvärssyndrom av prematuritet |
Tabell 1-monogena andningssjukdomar (ärvda på Mendelian sätt). Endast sju av mer än 100 kända monogena andningssjukdomar presenteras som illustration. # : p hänvisar till kromosomens korta arm. q hänvisar till kromosomens långa arm. Platsnumren efter p och q återspeglar det relativa avståndet till kromosomernas centromerer (numrering enligt konvention). CF: cystisk fibros; KOL: kronisk obstruktiv lungsjukdom; CILD1: ciliär dyskinesi, Primär 1; NADPH: nikotinamidadenindinukleotidfosfat; CGD: kronisk granulomatös sjukdom.
cystisk fibros
CF är en autosomal recessiv genetisk störning (dvs. båda ärvda kopior av genen måste muteras för att sjukdomen ska kunna uppstå; eller för att uttrycka det på ett annat sätt är en hälsosam kopia av genen tillräcklig för att förhindra CF), orsakad av mutationer i cystisk fibros transmembran konduktansregulator (CFTR ) gen på kromosom 7. CFTR-proteinet är en jonkanal som reglerar transport av kloridjoner (Cl-) i epitelceller i luftvägarna, liksom i bukspottkörteln, levern, tarmen och huden. Mer än 1000 mutationer av CFTR-genen har beskrivits. I Europa är den vanligaste mutationen av mutationen av 508 (deletion av tre DNA-baser). Det resulterande CFTR-proteinet har en saknad aminosyra (fenylalanin) i position 508. En av 25 personer av europeisk härkomst bär en mutant allel av CFTR, och en person i 2000-3000 påverkas av CF. De olika CFTR-mutationerna orsakar olika CFTR-proteindefekter, vilket försämrar transporten av klorid och natrium över epitelytor, vilket leder till tjocka viskösa sekretioner (t.ex. slem eller slem).
CFTR-modulatorer och potentiatorer är läkemedel som syftar till att korrigera den underliggande defekten som leder till CF genom att modifiera CFTR-proteinets funktion. Eftersom de terapeutiska effekterna av CFTR-modulatorer är baserade på individuella proteindefekter är kunskap om genotypen för båda allelerna av CFTR-genen nödvändig för lämpligt patientval. Ivakaftor, som godkändes för användning av US Food and Drug Administration i januari 2012, riktar sig till den specifika CFTR-mutationen G551D (där glycin i position 551 ersätts med asparaginsyra), förbättrar lungfunktionen och minskar andningssymtom och lungförvärringar hos patienter med CF som har minst en G551D CFTR-mutation.
CG1 – antitrypsinbrist
CG1-antitrypsin är en proteashämmare, som huvudsakligen produceras i levern, som skyddar lungorna mot proteolytisk skada av enzymet neutrofil elastas. 21-antitrypsin kodas av serpina1-genen (även känd som PI). Liksom CF är 6-antitrypsinbrist en autosomal recessiv ärftlig sjukdom som drabbar 1 av 2000-5000 personer i Europa. Det ökar risken för leversjukdom, kol och emfysem. De med två kopior av den mest allvarliga ”Z”-mutationen (PI ZZ-genotyp) har mycket låga serumproteinnivåer av 01-antitrypsin. Cigarettrökning ökar i hög grad risken för KOL i patienter med 2-antitrypsinbrist, vilket leder till svår, tidig emfysem på grund av förstörelse av alveolär septa i lungan som en följd av obalansen mellan proteas och antiproteas.
primär ciliär dyskinesi
primär ciliär dyskinesi (PCD), eller immotile cilia syndrom, är en genetiskt heterogen autosomal recessiv störning, orsakad av funktionsförlust hos olika delar av cilia, som leder epitelcellerna i luftvägsslemhinnan och är ansvariga för att rensa sekret och främmande material. Patienter med PCD lider av återkommande övre och nedre luftvägsinfektioner, vilket ofta leder till bronkiektas, en onormal utvidgning av luftvägarna. Ungefär hälften av personer med PCD har Kartagener syndrom, där PCD kombineras med situs inversus (ett tillstånd där huvudorganens position är en spegelbild av det normala arrangemanget).
andra monogena sjukdomar omfattar sjukdomar orsakade av mutationer i ytaktiva proteiner, som är avgörande för att minska spänningskrafterna under andningen. Dysfunktion av ytaktivt ämne orsakat av mutationer i ytaktiva proteingener leder till andningsbesvärssyndrom av prematuritet. Mutationer i cytokrom b, ett enzym som är involverat i att döda mikrober i fagocytiska celler, predisponerar individer för återkommande luftvägsinfektioner (se avsnittet om kroniska granulomatösa sjukdomar senare i detta kapitel).
se hela kapitlet om genetisk känslighet