omvänd kausalitet i kardiovaskulär epidemiologisk forskning

artikel, Se p 2357

det är nu väl etablerat att observationsstudier som söker bevis för att en riskfaktor orsakar en sjukdom är mottagliga för olika fördomar. Bland de viktigaste är rest confounding, varigenom unmeasured eller oprecist uppmätta confounders förhindrar kausala slutsatser dras från samband mellan någon 2 parametrar, och omvänd kausalitet. Även om den förstnämnda vanligtvis erkänns i rapporter om sådana studier, verkar det senare konceptet vara mindre väl förstått och därför förbises oftare som en potentiell förklaring till uppenbara, ofta oväntade samband mellan riskfaktorer och negativa resultat.

med potentialen för omvänd kausalitet i åtanke, Ravindrarajah och kollegor1 i denna utgåva av cirkulation, försökte avgöra om sambandet mellan lägre systoliskt blodtryck (SBP) värden med högre dödlighet i observationsstudier hos äldre (>75-80 år) kan drabbas av samma fenomen. De gjorde det eftersom de senaste försöksdata,i synnerhet SPRINT-studien (systoliskt Blodtrycksinterventionstest), 2 visade att sänkning av SBP till ett mål på <120 mm Hg ledde till en 33% minskning av dödlighet av alla orsaker hos de >75 år, fynd i nästan fullständig kontrast till sådana observationsdata. För att testa sina hypoteser analyserade författarna data från Clinical Practice Research Datalink, en primärvårdskohort samlad i Storbritannien som, viktigare, inkluderar seriemätningar av många riskfaktorer. Med hjälp av denna resurs behandlade de inte bara sambandet mellan SBP och dödlighet, men de gjorde det enligt (1) svaghetskategori och (2) antihypertensiv behandling. De frågade också om SBP-nivåerna sjönk före döden och i så fall hur jämförde denna nedgång med mönstret av SBP hos dem som överlevde, och om dessa mönster skilde sig åt i de på eller av blodtryckssänkande behandlingar.

forskarna kunde bekräfta att män och kvinnor i åldern >80 och med SBP-nivåer <120 mm Hg verkligen hade högre risker för dödlighet än de med SBP i intervallet 120 till 139 mm Hg. Detta J-kurvfenomen har visats i många tidigare epidemiologiska studier som har väckt oro över säkerheten för intensiv blodtryckssänkning (BP) hos den äldre befolkningen. Intressant nog observerades denna förening tydligt i alla kategorier av svaghet. Den senare upptäckten, noterar de, är något i strid med tidigare fynd i NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey),3 där föreningar med låg SBP med dödlighet var mest uppenbara i frailer-ämnen, ett konstaterande som något stöder omvänd kausalitet. Med detta sagt användes olika svaghetsindex (som verkar komplexa i deras beräkning) i varje enskilt fall och kunde ha lett till differentiella fynd och därför måste dessa svaghetsrelaterade skillnader övervägas med en viss försiktighet.

ännu viktigare, genom att utnyttja deras tillgång till seriella SBP-mätningar kunde författarna visa en större nedgång i SBP under 5-åren före döden än vad som observerades hos dem som levde kvar, med en särskilt markant nedgång i 2-åren före döden. Detta mönster var detsamma om individer tog antihypertensiva läkemedel eller inte, vilket gjorde det möjligt för forskarna att hävda att deras resultat visar en medfödd (dvs. icke-farmakologisk) accelererad terminal nedgång i SBP när individer närmar sig döden, ett mönster som skulle förvirra de relevanta observationsstudierna som har ifrågasatt säkerheten och effekten av BP-sänkning hos äldre. Följaktligen drar författarna slutsatsen att randomiserade bevis snarare än observationsdata bör informera kliniska riktlinjer inom detta område. Vi är helt överens. Att SBP minskar snabbare hos de individer som är närmare döende betyder att detta är ett tydligt fall där omvänd orsakssamband i observationsdata (dvs. ett premorbid tillstånd som förändrar en riskfaktor snarare än omvänd) kan leda till felaktiga antaganden om orsakssambandet.

varför BP faller i sådan utsträckning hos de som ska dö kräver ytterligare studier men fallande vikt kan säkert vara en faktor. Dessutom, som författarna påpekar, är systemisk inflammation (vanlig i många kroniska sjukdomar, t.ex. hjärtsvikt, cancer, njursjukdom, autoimmuna tillstånd) ofta kopplad till försämrad näringsstatus (dvs lägre kaloriintag) mot slutet av livet och kan direkt eller indirekt bidra till både viktminskning och nedgångar i BP.

intressant är att uppfattningen att dåliga hälsotillstånd som leder till lågt BP kan förklara den J-formade föreningen av både SBP och diastoliska BP-nivåer med negativa resultat föreslogs för mer än ett decennium sedan av Boutitie och kollegor.4 låga nivåer av både SBP och diastoliskt BP noterades av dessa författare att vara relaterade till risk för kardiovaskulära och informativt även icke-kardiovaskulära resultat i kontrollgrupperna av BP-försök; sådana föreningar kunde därför inte hänföras till antihypertensiv behandling.

med ett bredare sammanhang bör dessa nya BP-fynd av omvänd kausalitet fungera som en varning för forskare som söker orsakssamband från observationsstudier. Omvänd kausalitet är oftare i spel än man kan föreställa sig. Ta till exempel frågan om stillasittande aktivitet eller sitttid, ett område som fått riklig framträdande de senaste åren som en orsak till negativa kardiometaboliska resultat.5 sjukdom kommer att leda individer att sitta ner oftare (på grund av trötthet och trötthet) och titta på Mer TV än de skulle ha när deras hälsa var bättre. Detta innebär att studier som helt enkelt undersöker sambandet mellan stillasittande aktivitet och negativa resultat, men inte utesluter alla med känd ohälsa vid baslinjen, kan väsentligt överskatta vikten av stillasittande aktivitet för negativa resultat. Denna punkt uppskattades av Ekelund och kollegor6 i deras senaste relevanta metaanalys som drog slutsatsen att ”höga nivåer av fysisk aktivitet med måttlig intensitet (dvs. cirka 60-75 minuter per dag) verkar eliminera den ökade risken för dödsfall i samband med hög sitttid.”6 i denna metaanalys, för att minska risken för omvänd kausalitet, valde författarna studier som antingen utesluter individer som hade ohälsa från vissa (men inte alla) viktiga orsaker vid baslinjen eller studier som utesluter dödsfall som inträffade under de första 1 eller 2 åren av uppföljning. Även med perfekt katalogisering av riskfaktorer och samtidiga sjukdomar kan emellertid påverkan av omvänd kausalitet inte helt avlägsnas, delvis på grund av förekomsten av subklinisk sjukdom.

frågan om subklinisk sjukdom är relevant för många områden av epidemiologisk forskning, inklusive stillasittande aktivitet och andra livsstilsbeteenden, till exempel: adiposity (vikt kan falla eller ändra sin bana långt före någon klinisk diagnos av ohälsa och i vissa fall många år före döden); intag av alkohol (ett välkänt fenomen av sjuka quitters där ohälsa leder individer att begränsa eller sluta dricka alkohol); och fysiska aktivitetsnivåer i sig (sjuka människor har mindre energi att spendera). Observationsstudier, dock stora, kan inte ge definitiva slutsatser om orsak och verkan, särskilt när frågor om omvänd kausalitet kan påverka flera viktiga exponeringar och därmed potentiellt överdriva föreningarnas styrkor. Försök som testar förändring i stillasittande beteende pågår, om än baserat på surrogatkardiovaskulära resultat, och dessa bör bättre informera relevanta riktlinjer, även om det allmänna budskapet att vara mer fysiskt aktivt naturligtvis är helt motiverat baserat på andra starkare data, inklusive vissa försök.

det finns många andra relevanta exempel där omvänd kausalitet kan leriga fynd i Kardiovaskulär forskning (Se tabell för specifika exempel).

det är anmärkningsvärt att observationsföreningen av låga kolesterolnivåer med högre cancerrisk har visat sig inte vara orsakssamband i statinförsök som inte visar någon ökning av cancerfrekvensen.9 vidare, genom att använda seriella försöksdata, visade vi att kolesterolnivåerna sjunker snabbare före incidentcancer än deltagare som förblev cancerfria,8 ett resultat i linje med omvänd orsakssamband och potentiellt hänförligt till systemisk inflammation i cancer som driver ner cirkulerande kolesterolnivåer.

dessa observationer leder till att man frågar vilka statistiska metoder utöver seriell spårning av data som kan hjälpa till att avslöja omvänd orsakssamband eller annars dämpa dess inflytande i dataanalyser. Det finns ingen definitiv metod. Snarare behövs ofta en serie tillvägagångssätt, alla beroende av tillgången på olika typer av data. Det senaste globala BMI-dödlighetssamarbetet ger ett nytt bra exempel på det kontroversiella fettområdet.7 Den senare studien drog slutsatsen att både övervikt och fetma var förknippade med högre dödlighet av alla orsaker. För att begränsa omvänd orsakssamband i den här artikeln tog vi (N. S. var medförfattare) flera steg: (1) Vi undersökte uppgifterna endast för aldrig rökare (med tanke på rökning sänker vikt men ökar dödligheten), (2) Vi tog bort de med kroniska sjukdomar (så långt det är pragmatiskt möjligt) och (3) vi utesluter alla dödsfall under de första 5 åren av uppföljning. Dessutom tittade vi på föreningarna mellan BMI och dödlighet inom olika åldersgrupper och kunde visa en starkare förening i yngre åldersgrupper. Denna senare upptäckt är viktig, eftersom den yngsta gruppen är minst sannolikt att drabbas av omvänd kausalitet och därmed föreningar av adipositet med dödlighet i de yngre grupperna ger mer förtroende för ett starkare, sannolikt kausalt förhållande.

sist kan det framväxande området genetik hjälpa till att ytterligare avslöja omvänd orsakssamband eftersom alla vanliga polymorfier som markerar livslånga skillnader i riskfaktorer (utan att påverka andra vägar) kan användas som instrument för livslång exponering för sådana riskfaktorer. Återgå till exemplet med kolesterol och cancer—i samma rapport där vi visade att kolesterolnivåerna faller före cancerdiagnos visade vi också att de med genetiskt lägre kolesterolnivåer inte hade högre cancerresultat, 8 replikerar de robusta resultaten som samlats från statinförsöken.9 på samma sätt stöder andra genetiska data orsakssamband mellan fetma och högre dödlighet och mellan andra vanligt uppmätta riskfaktorer (lipider, glykemi)12,15 och kardiovaskulära händelser också. Genetiska studier har också utmanat den länge antagna skyddande effekten av alkohol på hjärt-kärlsjukdom.14 även om sådana genetiska studier kan övervinna många av de begränsningar som är inneboende i observationsstudier som söker bevis på orsakssamband mellan riskfaktor och sjukdom, är denna typ av arbete i sig inte helt utan potentiell bias och bör därför inte betraktas isolerat.

Sammanfattningsvis är studien av Ravindrarajah och kollegor en snabb påminnelse om att många potentiella fördomar inklusive, men inte begränsade till, omvänd kausalitet bör beaktas i epidemiologiska analyser som försöker göra kausala slutsatser.

fotnoter