Curcumin, ett kommersiellt tillgängligt näringstillskott, har studerats för användning som ett kemopreventivt medel och en anti-cancerterapi i prostatacancer (1). Antitumöraktiviteten hos curcumin och dess analoger är väl dokumenterade från prekliniska studier med användning av prostatacancermodeller, inklusive dess effekter på androgenreceptor (AR) signalering ochmånga nedströms mål (t.ex. VEGF, PTEN, NF-kB) (2-7). Curcumin visade sig nedreglera AR-uttryck, begränsa AR-bindning till androgenresponselementet i prostatspecifikt antigen (PSA) – genen och minska uttrycket av PSA i LNCaP-celler (2). Pyridinanaloger av curcumin visade sig ha en hämmande effekt på CWR-22rv1 AR-aktivitet och celltillväxt (5). Curcumin var också effektivt för att fördröja tumörtillväxt och undertrycka AR-uttryck i en lncap xenograftmodell (3,8). En klinisk fas I-studie visade också att en dos på 8 000 mg kunde ges säkert till människor med minimal toxicitet (9). Med tanke på minimal toxicitet och lovande preklinisk aktivitet skulle motiveringen att lägga curcumin till standardbehandling för vårdbehandling (t.ex. docetaxel) bli ett attraktivt terapeutiskt alternativ för patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC) om klinisk effekt kunde etableras.
fas II-studien med en arm som beskrivs av Mahammedi et al. i onkologi administrerad docetaxel (75 mg/m2 IV infusion, en gång var 21 dagar under 6 cykler) i kombination med curcumin (6000 mg oralt, en gång dagligen) till 30patienter med mCRPC utan föregående kemoterapibehandling (10). Ett objektivt PSA-svar (definieratsom reduktion i serum PSA på minst 50%) erhölls för 59% av patienterna (n=17), medan 40% av patienterna med mätbara eller utvärderbaralesioner (6 av 15 patienter) hade ett partiellt svar. Studien genomförde emellertid inte en farmakokinetisk analys för att karakterisera förhållandet mellan exponering och respons associerat med plasmakoncentrationer av curcumin. De allvarliga toxiciteter som observerades i studien var tillskrivbara för docetaxel-komponenten i behandlingen och 89% av patienterna överensstämde med daglig administrering av curcumin. Studien mätte också tvåbiomarkörer associerade med neuroendokrin differentiering (NED), kromogranin A (CgA) och neurospecifikt enolas (NSE). Resultaten föreslog en korrelation mellan baslinje CgA och baslinje PSA, och viss motivering för vidare användning av NSE som biomarkör för behandlingssvar. Studiens medianöverlevnad (OS) var 18 månader, med en statistiskt signifikant association av onormala NSE-värden och högre OS (10). Patientprovstorleken är för liten för att bestämma en relativ fördel med dettastudie.
median OS av curcumin i kombination med docetaxel skilde sig inte signifikant från landmark fas III TAX-327-studien sombedömde docetaxel monoterapi var 3: e vecka (OS: 18,9 månader) (11). Även om Mahammedi etal. jämfört svarsfrekvensen med den i SWOG-9916-studien som undersökte docetaxel i kombination med estramustin (Psaresponsfrekvens: 50%) skilde sig median OS inte signifikant från denna studie heller (OS: 17,5 månader) (12). Bristen på förbättring av OS ifrågasätter den kliniska effekten av den synergistiska kombinationen av curcumin meddocetaxel. Emellertid inledde utredarna en uppföljning multicenter, randomiserad fas II-studie som för närvarande pågår jämföra docetaxel och curcumin kombination med docetaxel monoterapi som första linjens behandling för mCRPC (Clinicaltrials.gov identifierare: NCT02095717). Huruvida denna studie kan visa en gynnsam tid för sjukdomsprogression återstår att se; det är också osäkert om farmakokinetiska bedömningar genomförs (som föreslagits av Mahammedi et al.) för att korrelera med kliniskt resultat.
bristen på en korrelativ farmakokinetisk analys är en stor begränsning för den studie som presenteras av Mahammedi etal. Curcumin absorberas dåligt och genomgår omfattande fas II-metabolism (t.ex. glukuronidering och sulfatering) (13). Trots administrering av höga doser överensstämmer mätningarna av fria curcumin−plasmakoncentrationer med mycket låga exponeringar i jämförelse (AUC0-24 på 13,74 5,63 nmol·h/mL)(9). Även om en majoritet av curcumin glukuronideras eller sulfateras i plasma, är koncentrationerna av dessa metaboliter fortfarande förenliga med dålig biotillgänglighet (14). En analys av konjugerade metaboliter visade signifikant interpatientvariation i maximala plasmakoncentrationer (Cmax) och steady stateconcentrations 2 till 6 timmar efter dos (0 till 125 ng/mL respektive 22 till 41 ng/mL) (14). Bildningen av fas II-metaboliter och begränsad biotillgänglighet hindrar reproducerbarheten av farmakokinetiska data över en patientpopulation och minskar sannolikheten för signifikanta svar på behandlingen. Dessutom visar nyare prekliniska bedömningar attcurcumin kraftigt hämmar OATP1B1, OATP1B3 och CYP3A4 i humana levermikrosomer, vilket tyder på en minskning av hepatocytmedierat upptag och metabolism av docetaxel (15). Mätningen av plasmakoncentrationer av curcumin och docetaxel är nödvändig för att validera en kliniskt signifikant läkemedelsexponering och efterföljande förbättringar av det kliniska svaret. Korrelationen mellan curcuminterapi och klinisk nytta är oklar med utelämnandet av en farmakokinetisk analys av Mahammedi et al.
mycket forskning har fokuserat på att optimera Curcumins farmakokinetiska profil. Ett tillvägagångssätt har inkluderat användningen avpiperin för att hämma lever-och tarmglukuronidering, vilket visade sig öka biotillgängligheten av fri curcumin med 2000% inhumans (16). En stor ansträngning för att förbättra curcumin farmakokinetik har involverat utvecklingen avnanoformuleringar som innefattar användningen av liposomer, cyklodextriner, polymerer och andra unika leveranssystem (17). Curcumin-baserade nanopartikelformuleringar kan kringgå problem med dålig oral absorption (sannolikt viaintravenös administrering), bättre kontrollera exponeringen i plasma och eventuellt förbättra avsättningen i tumörvävnad. Ett exempelinkluderar en anti-PSMA konjugerad curcumin laddad poly(lactide-coglycolide) (PLGA) nanopartikel, som har visat målselektivitettill prostatacancerceller som uttrycker PSMA både in vitro och in vivo (18). En annan formulering som co-inkapslar docetaxel och curcumin i lipid-polymer hybrid nanopartiklar visades toinhibit tumörtillväxt i möss som bär PC-3 prostatacancer xenografts, vilket tyder på synergi av behandlingskombinationen (19).
Curcumin-derivat kan också ge ett lovande alternativ till nanoformuleringar. En anmärkningsvärd curcumin analog är ASC-J9, som wasdiscovered via struktur-aktivitet relation (SAR) studier (20). ASC-J9 har visat sig hämmatumörtillväxt hos möss med CWR-22rv1 xenografter och försämrar både full längd och skarvvariant ARs (6,21). På senare tid visade sig ASC-J9 försämra ARs med f876l-mutationen inC4-2 och du-145-celler och undertrycka prostatacancer stam/stamfader (S/P) cellinvasion via förändring av EZH2/STAT3 signalingin möss med CWR-22rv1 CD133+ S/P xenografts (22,23). Deprekliniska data för ASC-J9 antyder antitumöraktivitet mot vanligt rapporterade vägar för behandlingsresistens hos patienter med mCRPC (24). Dessutom inducerade införlivandet av ASC-J9 i PLGA-nanopartiklar apoptosisof östrogenberoende bröstcancerceller (MCF-7-celler) vid lägre doser än den rena föreningen (25).Medan de prekliniska studierna av dessa nya curcumin-formuleringar och derivat är lovande, har deras kliniska fördel ännu inte bestämts.
studien av Mahammedi et al. gav inte en stark motivering för att utveckla kombination docetaxel och curcuminterapi hos patienter med mCRPC. Trots att det inte visade en signifikant förbättring av OS, betonade studien oavsiktligt betydelsen av att generera exponerings-responsdata i kliniska studier och de anmärkningsvärda bristerna hos curcumin som ett terapeutiskt medel. Framgång av curcumin som en anti-cancerterapi kommer att bero på utvecklingen av en förbättrad formulering och/eller analog för att generera engynnsam farmakokinetisk profil och förbättrad effekt, följt av biomarkördrivna studier för att validera dess verkningsmekanism ochidentifiera delmängden av patienter som mest sannolikt svarar på behandlingsregimen. Den framtida kliniska nyttan av curcumin kommer sannolikt att bestämmas efter fortsatta ansträngningar för att optimera föreningens leverans-och strukturaktivitetsförhållande.