PMC

mekanismer för immunmodulering genom kemoterapi—standarddoser

Standardcancerkemoterapi kan främja tumörimmunitet på två huvudsakliga sätt: (a) inducera immunogen celldöd som en del av dess avsedda terapeutiska effekt; och (b) störa strategier som tumörer använder för att undvika immunsvaret. En stor mängd data visar att vissa kemoterapi läkemedel vid deras standarddos och schema förmedlar deras antitumöreffekt åtminstone delvis genom att inducera immunogen celldöd (Figur 1) (9). Denna process involverar samtidig frisättning av tumörantigener och utsläpp av faraassocierade molekylära mönster (fuktig) i tumörmikromiljön under celldöd. Antracykliner aktiverar uttryck av pattern recognition receptor (PRR) toll-like receptor-3 (TLR3), den snabba utsöndringen av typ i IFNs och frisättningen av kemokin CXCL10; en typ i IFN – gensignatur förutspådde svar på antracyklinbehandling hos bröstcancerpatienter (10). Fylogenetiskt konserverad kemokinsignalering av CXCL8 ökar exponeringen av kalreticulin på tumörcellytan, vilket är kritiskt för igenkänning och uppslukning av döende tumörceller av DCs (11). Hög mobilitetsboxbindande protein – 1 (HMGB-1) eller ATP som släpps ut i tumörmikromiljön binder deras respektive PRRs, TLR4 och den purinerga receptorn P2RX7. Detta aktiverar NLRP3-inflammasomen, med resulterande IL1-sekretion och aktivering av IFNy-utsöndrande CD8+ T-celler (8,12). TLR4 och P2RX7 förlust av funktionspolymorfismer är associerade med en högre risk för återfall av bröstcancer efter adjuvant antracyklinbaserad kemoterapi (13-14) och TLR4 förlust av funktionspolymorfismer med kortare progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS) hos patienter med avancerad kolorektal cancer (15) och skivepitelcancer huvud-och halscancer (16). Förlust av funktionspolymorfismer i TLR4 eller P2RX7 misslyckas med att påverka kliniskt resultat hos patienter med icke-småcellig lungcancer (17), vilket tyder på att tumörbiologi, kemoterapeutiskt medel eller båda kan påverka huruvida tumörcelldöd är immunogen och vilken celldödväg aktiveras. Andra former av immunogen kemoterapi-inducerad celldöd inkluderar autofagi (18) och nekroptos (19).

alternativt kan kemoterapi modulera distinkta egenskaper hos tumörimmunobiologi (Figur 2) på ett läkemedels-, dos-och schemaberoende sätt (granskat i 2). Den optimala integrationen av immunterapier med vanliga cancerterapier för att minimera antagonistiska interaktioner och engagera potentiella synergier är därför av stor betydelse. En uppenbar strategi är att ge immunterapi i inställningen av minimal kvarvarande sjukdom, efter att tumörmassan har minskat optimalt med kirurgi och systemisk kemoterapi. Denna sekvenseringsstrategi minimerar den negativa effekten av tumörmassa på styrkan hos antitumörimmunsvaret. Det tillåter också kemoterapi att modulera immunfenotypen hos eventuella kvarvarande tumörceller. Förutom att inducera immunogen celldöd och typ i IFN-sekretion främjar antracykliner CCL2/CCR2-beroende rekrytering av funktionella antigenpresenterande celler i tumörstället, men inte i tumördränerande lymfkörtlar (20). Distinkta kemoterapi läkemedel kan modulera den inneboende immunogeniciteten hos tumörceller genom en mängd olika mekanismer (granskad i 2). Kemoterapi kan förbättra tumörantigenpresentationen genom att uppreglera uttrycket av tumörantigener själva eller av MHC-klass i-molekylerna till vilka antigenerna binder. Alternativt kan kemoterapi uppreglera samstimulerande molekyler (B7-1) eller nedreglera samhämmande molekyler (PD-L1/B7-H1 eller B7-H4) uttryckt på tumörcellytan, vilket förbättrar styrkan hos effektor-t-cellaktivitet. Kemoterapi kan också göra tumörceller mer känsliga för t-cellmedierad Lys genom fas-, perforin-och granzyme B-beroende mekanismer.

ett exempel på immunmodulerande standarddoskemoterapi är gemcitabin, som har pleiotropa immuneffekter. Det inducerar tumörcellapoptos och förbättrar korsprimeringen av CD8+ T-celler i djurmodeller (21). Det vänder också defekt korspresentation av tumörantigener genom tumörinfiltrerande DCs (22). Att ge gemcitabin före vaccination eller en CD40-agonist ökade överlevnaden hos möss behandlade med kemoimmunoterapi (21, 23). Omvänt hade gemcitabin+cisplatin givet efter immunterapi med en adenoviral vektor som uttryckte IFNa (AdIFNa) också större antitumöraktivitet än antingen kemoterapi eller AdIFNa ensam, genom att öka antigenspecifika tumörinfiltrerande lymfocyter (TIL) nummer, aktivering och handel (24). En annan studie visade att även om nivåerna av antigenspecifika perifera T-celler minskade, ökade samtidig gemcitabin effekten av ett DC-baserat vaccin genom både ökande t-cellhandel och sensibiliserande tumörceller till T-cellmedierad Lys (25). Minskad perifer immunitet undviks genom att ge gemcitabin efter två vaccinationscykler. Dessutom minskade gemcitabin signifikant MDSCs i prekliniska djurmodeller (24, 26, 27). Dessa principer undersöktes i TeloVac-studien, en klinisk fas 3-studie utformad för att strategiskt utnyttja effekten av standarddos gemcitabin på immunitet och kliniska svar på det promiskuösa MHC klass II telomerasvaccin GV1001 som ges med GM-CSF-adjuvans (28). Denna studie randomiserade 1062 patienter med avancerad eller metastatisk bukspottkörtelcancer 1: 1:1 till standard gemcitabin / capecitabin kemoterapi (GemCap arm 1), två cykler av GemCap följt av vaccination dag 1, 3 och 5, sedan varje vecka x 3 och vid vecka 6 därefter varje månad tills sjukdomsprogression då patienterna återvände till GemCap kemoterapi (Sekventiell arm 2) eller samtidig GemCap i 6 cykler med GV1001+GM-CSF ges som i arm 2 (samtidig arm 3). Det primära effektmåttet för denna studie var OS. OS i den samtidiga armen var praktiskt taget identisk med kontroll GemCap arm, med en trend mot sämre OS i sekventiell arm. Objektiva svarsfrekvenser och PFS var signifikant sämre i den sekventiella armen i förhållande till de andra två armarna. Viktigt är att den sekventiella armen i denna studie utformades delvis baserat på de data som sammanfattas ovan, där en kort kurs av kemoterapi före vaccination kan förbättra antigenkorspresentation och en återgång till kemoterapi efter vaccination kan öka vaccin-primerad immunitet genom att frigöra tumörantigener och dämpningar. Synergi mellan kemoterapi och immunterapi i telovac-studien kan ha förhindrats av minst 3 faktorer. För det första återvände många patienter på den sekventiella armen aldrig till kemoterapi på grund av snabb sjukdomsprogression efter att ha börjat vaccinationsfasen i sekvensen. Detta problem argumenterar för att testa en strategi som den här hos patienter med en långsammare sjukdomstakt, vilket ger vaccinationstid för att skapa ett djupt och robust antitumörimmunsvar (29). För det andra är induktionen av tumörcellapoptos nödvändig för förbättring av antigenkorspresentation med gemcitabin (21); analys av apoptosinduktion av GemCap i TeloVac-studien visade att apoptos inducerades hos <25% av patienterna. Även hos patienter med bevis på apoptosinduktion fanns inga tecken på ett förbättrat perifert immunsvar efter vaccination (Middleton och kollegor, opublicerade data). Dessutom var resultatet av patienter som återvände till kemoterapi efter vaccination inte bättre än patienter som behandlades med kemoterapi ensam (28). Slutligen kan modulering av tumörmikromiljön genom kemoterapi också ha begränsats av de stromala egenskaperna hos bukspottkörtelcancer, eftersom terapeutisk synergi mellan vaccin och gemcitabin i prekliniska bukspottkörteltumörmodeller sågs med sub-kutana bukspottkörteltumörer men inte när samma bukspottkörtelcancerceller implanterades ortotopiskt (25). Också av relevans, analys av MDSCs hos 19 patienter som fick standard GemCap misslyckades med att visa en minskning av Lin-DR-CD11b + MDSC-nummer, men MDSC-nummer minskade hos 19/21 patienter som fick GemCap samtidigt med GV1001 + GM-CSF (30). Nio av dessa 21 patienter utvecklade T-celler specifika för GV1001, och MDSCs minskade hos 8/9 av dessa patienter.

andra studier har visat att standard kemoterapi kan hämma immunterapi. En fas 2-studie integrerade bukspottkörteln gvax med standard adjuvansbehandling hos 60 patienter med stadium 2 och 3 bukspottkörtelcancer (31). I denna kliniska studie utvecklade deltagarna mesotelinspecifika T-cellsvar efter en vaccination före operationen och fortsatte sedan med adjuvans 5-fluorouracil-baserad kemoterapi innan de fick ytterligare 3 boost-vaccinationer. Det vaccininducerade mesotelinspecifika t-cellsvaret reducerades under adjuvant kemoterapi och återställdes genom boostvaccinationer (Lutz, Laheru och kollegor, opublicerade data). En fas 3-studie testade prostata GVAX i kombination med standarddos docetaxel kemoterapi, randomiserade patienter till GVAX var 3: e vecka med docetaxel men ingen prednison, eller docetaxel med prednison 10 mg dagligen (32-33). Studien avslutades efter att 408 patienter randomiserades på grund av en obalans av dödsfall på vaccinarmen i förhållande till kontrollarmen. Minst två huvudfaktorer kan ha bidragit till misslyckandet av denna studie. Även om docetaxel har rapporterats undertrycka MDSC och förbättra DC-funktionen (34), och även för att inducera translokation av kalreticulin (35), hade detta vaccin aldrig testats med fulldos docetaxel i kliniken. Kemoterapin kan således ha nedsatt vaccininducerad immunitet. Dessutom är prednison en kritisk komponent i standard docetaxelbehandling för dessa patienter, och det utelämnades från vaccinarmen på grund av oro för att det kunde hämma T-cellsvar. I en annan studie, aktiviteten av kanariepoxvaccinet ALVAC-CEA-B7.1 testades i kombination med 5-FU+leucovorin+irinotekan hos 118 patienter med metastatisk kolorektal cancer, där 3 cykler av vaccin enbart följt av vaccination i kombination med kemoterapi gavs till två grupper och 4 cykler av kemoterapi följt av vaccination hos patienter utan sjukdomsprogression på kemoterapi gavs till den sista gruppen (36). Inga signifikanta skillnader mellan grupperna uppstod, och kemoterapi inhiberade inte CEA-specifika T-celler. Slutligen rekryterade en fas 2-studie av ett poxvirusbaserat vaccin som kodar för mucin-1 (MUC-1) och IL2 (TG4010) 148 patienter med MUC-1+ tumörer som fick 6 cykler av gemcitabin+cisplatin eller vaccination med tg4010a och samtidig kemoterapi med 6 cykler av gemcitabin+cisplatin, där vaccinationen fortsatte fram till sjukdomsprogression (37). CD16 + CD56 + CD69 + naturliga mördarceller var närvarande vid normala nivåer hos 73,2% av patienterna och var associerade med en mer gynnsam säkerhetsprofil, förbättrad tid till progression (HR=0,5) och total överlevnad (HR=0,6) hos patienter som fick TG4010. Patienter med höga nivåer av aktiverade naturliga mördarceller som fick TG4010 hade sämre resultat. Baserat på dessa data är en fas 3-studie i planeringsstadierna. Flera små studier som registrerar 10-28 patienter har visat att samtidig eller fasad standardkemoterapi inte hämmar och kan förbättra vaccininducerad immunitet (2).

Immunkontrollpunktsantagonister har också kombinerats med standarddoskemoterapi, antingen samtidigt eller i följd. En seminal fas 3-studie testade CTLA-4-antagonisten ipilimumab eller placebo i kombination med standarddos dacarbazin (850 mg/m2) hos 502 patienter med stadium 4 melanom (38). Denna studie visade förbättrad överlevnad med ipilimumab i kombination med dacarbazin i förhållande till enbart dacarbazin. Två studier undersökte samtidig kontra fasad kemoterapi med ipilimumb hos 204 patienter med icke-småcellig lungcancer (39) och 130 patienter med omfattande småcellig lungcancer (SCLC) (40). I dessa studier användes standardpaclitaxel (175 mg/m2) och karboplatin (AUC 6). Patienterna fick 4 cykler av kemoterapi + ipilimumab, följt av 2 cykler av kemoterapi eller 2 cykler av kemoterapi följt av 4 cykler av kemoterapi + ipilimumab. För NSCLC observerades förbättrad immunrelaterad och standard PFS om patienter fick fasbehandling med kemoterapi först, följt av kemoterapi + ipilimumab, medan för SCLC förbättrad immunrelaterad men inte standard PFS observerades för samma fasbehandling. Slutligen testade en liten studie rekombinant lösligt LAG – 3-immunglobulin (IG) fusionsprotein, IMP321, som en komponent i första linjens paklitaxelbehandling hos 30 patienter med metastatisk bröstcancer (41). IMP321 binder med hög aviditet till MHC klass II, vilket resulterar i aktivering av APC och efterföljande aktivering av minnes-T-celler. Sex månaders progressionsfri överlevnad var 90%, och biomarköranalyser avslöjade en fortsatt ökning av aktiverade APC och en större andel naturliga mördare och CD8+ effektorminne T-celler.