en potentiell förebyggande behandling för Crohns sjukdom, en form av inflammatorisk tarmsjukdom, har visats i en musmodell och med immunreaktiva T-celler från patienter med Crohns sjukdom.
denna forskning, ledd av University of Alabama i Birmingham forskare Charles O. Elson, MD, professor i medicin, fokuserade på en delmängd av T-celler som kallas T-minne eller Tm-celler. UAB-forskarna använde en trippelstansbehandling för att ta bort Tm-celler och öka antalet T-regulatoriska eller Treg-celler. Båda dessa resultat kunde förhindra kolit i en T-cellöverföringsmusmodell, och de hade liknande hämmande effekter på immunreaktiva CD4-positiva T-celler isolerade från Crohns sjukdom patientblodprover.
dessa resultat, säger Elson, stöder en potentiell immunterapi för att förebygga eller förbättra inflammatorisk tarmsjukdom.
Viss bakgrund behövs för att förstå hur och varför triple-punch-behandlingen, som rapporterades i tidskriften Science Immunology, fungerar.
inflammatoriska tarmsjukdomar är resultatet av en överaktivering av immunsvaret mot tarmmikrober i genetiskt mottagliga värdar. Ett specifikt mikrobiellt antigen som orsakar denna överreaktion av kortlivade t-effektorceller är flagellin, protein-subenheten av bakteriell flagella, de långa svansliknande strukturerna som snurrar som en propeller för att göra vissa bakteriella rörliga.
en grupp immundominerande flagelliner är de från familjen Lachnospiraceae, inklusive CBir1; mer än hälften av Crohns sjukdomspatienter har förhöjd serologisk reaktivitet mot CBir1 och relaterade flagelliner.
till skillnad från de kortlivade t-effektorcellerna som fungerar som soldater för att bekämpa infektioner, fungerar t-minnesceller som sentinels som kommer ihåg ett tidigare möte med flagelliner. De är långlivade och Vilande, med låg metabolism. Om de återaktiveras av ett nytt möte med flagellinantigener, genomgår de en djupgående metabolisk övergång och expanderar snabbt till ett stort antal patogena t-effektorceller.
denna metaboliska omkopplare styrs av ett signalprotein, mTOR, beläget i Tm-cellen.
således är aktivering av mTOR nödvändig för t-cellutvidgning, vilket gör det till en oundviklig metabolisk kontrollpunkt för att skapa aktiverade Tm-celler. Det är också kontrollpunkten för t na-celler som stöter på flagellin för första gången.
så antydde Elson och kollegor att aktivering av CD4-positiva TM-eller t na-celler av flagellinantigener, samtidigt som man stänger av den metaboliska kontrollpunkten genom användning av mTOR-hämning, skulle leda till död eller frånvaro av det normala immunsvaret mot ett antigen, som kallas anergi. Dessa effekter består av två delar av triple-punch-behandlingen, varav den tredje är induktion av Treg-celler.
aktiveringen föranleddes av en syntetisk peptid som hade flera upprepningar av en CBir1-epitop. En sådan peptid kan selektivt stimulera minnesceller utan att aktivera ett medfödd immunsvar.
för att stänga av den metaboliska kontrollpunkten använde UAB-forskarna två befintliga läkemedel, rapamycin och metformin. Rapamycin hämmar direkt mTOR, och metformin lägger till den inhiberingen genom att aktivera ett Kinas som kallas AMPK som negativt reglerar mTOR-aktivitet.
Elson kallar denna behandling cellaktivering med samtidig metabolisk checkpoint hämning, eller CAMCI.
Parenteral applicering av CAMCI hos möss riktade framgångsrikt mikrobiota flagellinspecifika CD4-positiva T-celler, vilket leder till signifikant antigenspecifik CD4-positiv T-celldöd, nedsatt utveckling och nedsatt reaktivering av CD4-positiva minnessvar och väsentlig induktion av ett CD4-positivt Treg-cellsvar. Det förhindrade kolit i musmodellen och hade liknande hämmande effekter på mikrobiota-flagellinspecifika CD4-positiva T-celler isolerade från patienter med Crohns sjukdom.
för en potentiell framtida behandling av patienter med Crohns sjukdom är det osannolikt att endast en enda flagellin har stor effekt, säger Elson. ”I stället förutser vi den framtida användningen av en syntetisk Multi-epitopepeptid innehållande flera CD4-positiva T-cell flagellinepitoper för att rikta sig mot många mikrobiota-flagellinreaktiva CD4-positiva Tm-celler”, säger Elson. ”Beroende på det serologiska eller CD4-positiva t-cellsvaret på vissa mikrobiotaantigener, kan detta CAMCI-tillvägagångssätt skräddarsys för individer med olika kombinationer av epitoper som en personlig immunterapi.”
Elson säger att han föreställer sig detta CAMCI-tillvägagångssätt som en intermittent pulsterapi för att upprätthålla remission hos patienter med Crohns sjukdom. ”Och med autoantigen-epitoper som studeras bättre i framtiden, ”sade han,” kan detta tillvägagångssätt utvidgas för att behandla andra inflammatoriska eller autoimmuna sjukdomar som typ 1-diabetes eller multipel skleros.”
i utvecklade länder har tre av varje 1000 personer inflammatorisk tarmsjukdom. Dess huvudsakliga former, Crohns sjukdom och ulcerös kolit, har betydande sjuklighet och stora sjukvårdskostnader, och ingen aktuell terapi förändrar naturhistoria av dessa sjukdomar.
medförfattare med Elson, i studien” CD4-positiv T-cellaktivering och samtidig mTOR metabolisk hämning kan ablate mikrobiotaspecifika minnesceller och förhindra kolit”, är Qing Zhao, Lennard W. Duck, Katie L. Alexander och Peter J. Mannon, UAB Institutionen för medicin; Fengyuan Huang, UAB Institutionen för genetik, Informatics Institute; och Craig L. Maynard, UAB Institutionen för patologi.
stöd kom från ett Litwin IBD-Pionjärbidrag från Crohns and Colitis Foundation och National Institutes of Health grants DK071176, DK118386, AI27667, AR048311 och RR-20136.
vid UAB har Elson Basil I. Hirschowitz begåvad stol i gastroenterologi.