G6PD-brist orsakas av en förändring (mutation) i G6PD-genen. Gener ger instruktioner för att skapa proteiner som spelar en avgörande roll i många funktioner i kroppen. När en mutation av en gen inträffar kan proteinprodukten vara felaktig, ineffektiv eller frånvarande. Beroende på funktionerna hos det specifika proteinet kan detta påverka många organsystem i kroppen. Hos personer med G6PD-brist är genmutationen och den resulterande enzymbristen inte tillräcklig i sig för att orsaka symtom. Utvecklingen av symtom kräver den specifika interaktionen mellan en förändring i G6PD-genen i kombination med en specifik miljöfaktor.
G6PD-genen innehåller instruktioner för att skapa (koda) ett enzym som kallas glukos-6-fosfatdehydrogenas. Som en del av en kemisk reaktion åstadkommer detta enzym (katalyserar) koenzymet NADPH, som skyddar celler från oxidativ skada. En mutation i G6PD-genen resulterar i låga nivåer av funktionellt glukos-6-fosfatdehydrogenas, vilket i sin tur leder till låga nivåer av NADPH och en utarmning av en antioxidant som kallas glutation, vilket är nödvändigt för att skydda cellens hemoglobin och dess cellvägg (röda cellmembran) från mycket reaktiva syreradikaler (oxidativ stress). Normalt är mängden NADPH, även om den är reducerad, tillräcklig för hälsan hos en röd blodkropp. Denna minskning av NADPH gör emellertid röda blodkroppar mer mottagliga för förstörelse från oxidativ stress än andra celler, vilket resulterar i deras för tidiga nedbrytning när de är i närvaro av utlösande faktorer. G6PD är ett rengöringsenzym som uttrycks i alla celler i kroppen. Kroppen kan dock kompensera för effekterna av G6PD-brist i andra celler än röda blodkroppar.
mer än 400 olika mutationer har hittats hos individer med G6PD-brist. Mutationer, med undantag för G6PD a-mutationen, är associerade med mer eller mindre enzymbrist, men aldrig med fullständig enzymbrist, som inte är kompatibel med life. Störningen har klassificerats i varianter baserat på graden av brist och associerade kliniska symtom.
i många fall uppstår en mutation som en ny (sporadisk eller de novo) mutation, vilket innebär att genmutationen i dessa fall har inträffat vid tidpunkten för bildandet av ägget eller spermierna endast för det barnet, och ingen annan familjemedlem kommer att ha mutationen. I fall med familjehistoria ärvs G6PD-genmutationen på ett X-länkat sätt.
X-länkade störningar är tillstånd orsakade av en onormal gen på X-kromosomen. Kromosomer, som finns i kärnan i mänskliga celler, bär den genetiska informationen för varje individ. Mänskliga kroppsceller har normalt 46 kromosomer. Par av mänskliga kromosomer är numrerade från 1 till 22 och könskromosomerna betecknas X och Y. män har en X och en Y-kromosom och kvinnor har två X-kromosomer. Varje kromosom har en kort arm betecknad ” p ”och en lång arm betecknad”q”. Kromosomer är vidare indelade i många band som är numrerade. G6PD-genen är belägen på X-kromosomens långa arm (q) (Xq28).
X-länkade störningar påverkar män och kvinnor annorlunda. En man har en X-kromosom och om han ärver en X-kromosom som innehåller en sjukdomsgen kommer han att utveckla sjukdomen. Män med X-länkade störningar överför sjukdomsgenen till alla sina döttrar, som kommer att vara bärare om den andra X-kromosomen från sin mor är normal. En man kan inte överföra en X-länkad gen till sina söner eftersom män alltid överför sin Y-kromosom istället för sin X-kromosom till manliga avkommor.
kvinnor har två X-kromosomer. Huruvida kvinnor med en mutation av G6PD-genen utvecklar glukos-6-fosfatbrist beror på en normal process som kallas slumpmässig X-kromosominaktivering. Eftersom kvinnor har två X-kromosomer kan vissa sjukdomsegenskaper på X-kromosomen, såsom en muterad gen, ”maskeras” av den normala genen på den andra X-kromosomen. Detta kallas slumpmässig X-kromosominaktivering. I grund och botten, i varje cell i kroppen en X-kromosom är aktiv och en är avstängd eller ”tystas.”Detta sker slumpmässigt och i allmänhet händer som en 50-50 split. I vissa fall kan kvinnor dock ha gynnsam X-inaktivering, där den drabbade X-kromosomen tystas i de flesta cellerna. I sådana fall kan de ha tillräcklig G6PD-enzymaktivitet för att undvika att utveckla symtom även i närvaro av utlösande faktorer. I andra fall kan kvinnor ha ogynnsam X-inaktivering, där den opåverkade X-kromosomen tystas i de flesta cellerna. I sådana fall liknar drabbade kvinnor drabbade män och kan utveckla symtom (t.ex. hemolys) associerade med G6PD-brist när de är i närvaro av utlösande faktorer.
döttrar till kvinnliga bärare av en X-länkad sjukdom har 50% chans att vara bärare själva, medan pojkar har 50% chans att drabbas.
vissa kvinnor, kända som homozygoter, har en mutation i G6PD-genen på båda X-kromosomerna och kan utveckla symtom i närvaro av utlösande faktorer beroende på den specifika mutationen som finns. Homozygota kvinnor är extremt sällsynta.
som tidigare nämnts kan flera olika miljöfaktorer utlösa en episod av akut hemolytisk anemi hos individer som är gp6d-bristfälliga. Sådana faktorer inkluderar vissa droger, äta fava bönor och vissa bakteriella och virusinfektioner.
hemolytiska anemiepisoder kan bero på exponering för vissa läkemedel. Bland de många som har citerats som orsaksmedel är: acetanilid, cotrimoxazole, dapsone, doxorubicin, furazolidone, methylene blue, moxifloxacin, nalidixic acid, naphthalene, niridazole, nitrofuratoin, norfloxacin, pamaquine, pentaquine, phenazopyridine, phenylhydrazine, primaquine, rasburicase, sulfacetamide, sulfanilamide, sulfapyridine, thiazolesulfone, toluidine blue, and trinitrotoluene. The exact degree of susceptibility to a drug varies from one person to another. Other drugs have been suggested as best avoided by individuals with G6PD deficiency; att bestämma vilka ytterligare läkemedel som ger en specifik risk för en hemolytisk anemiepisod är dock oklart.
ett läkemedel med särskild anmärkning är primaquine, ett antimalarialt läkemedel som är det enda läkemedlet som kan utrota vilande former (hypnozoiter) av den malariala orsakande parasiten, Plasmodium vivax. Detta är viktigt för att förhindra endogen (”inifrån”) återfall av malaria (i motsats till återinfektion från att bli utsatt för malaria igen). På grund av dess betydelse vid behandling av malaria är primaquine förmodligen det läkemedel som har orsakat de flesta fall av akut hemolytisk anemi hos personer med G6PD-brist. Världshälsoorganisationen har utvecklat rekommendationer för att förhindra återfall av P. vivax. Primaquine ges när det behövs till personer som har testat G6PD normalt och inte ges (eller ges endast under medicinsk/hälsoarbetares övervakning) till dem som har testat G6PD-brist. Mer information om detta finns här:
http://www.who.int/malaria/mpac/mpac_sep13_erg_g6pd_testing.pdf
den geografiska fördelningen av G6PD-brist korrelerar starkt med fördelningen av malaria. Detta har lett till att forskare spekulerar i att G6PD-genmutationen förmedlar skydd mot malaria i dessa regioner. Ytterligare bevis finns som verkar bekräfta denna teori och flera studier har visat att G6PD-brist är malariaskyddande, särskilt mot svår malaria. Det specifika sättet hur G6PD-brist skyddar mot malaria förstås inte helt. Det är möjligt att denna skyddskvalitet är kopplad till malarias oförmåga att växa effektivt i G6PD-bristfälliga celler.
akut hemolytisk anemi hos personer med G6PD-brist kan utvecklas efter att ha ätit favabönor. Detta kallas favism. Man trodde en gång att favism var en allergisk reaktion och att tillståndet kunde uppstå vid inandning av pollen. Men forskare har identifierat kemikalierna, kända som vicine och convicine, som finns i fava bönor som utlöser akuta hemolytiska anemiepisoder hos G6PD-bristfälliga personer. Dessa kemikalier förekommer i höga koncentrationer inom fava bönor, men förekommer inte i andra typer av bönor. De flesta individer med G6PD-brist utvecklar inte symtom efter att ha ätit fava bönor och individer som utvecklar symtom kommer inte alltid att göra det. Detta tyder på att ytterligare faktorer som mutationer i andra gener (t.ex. modifieringsgener) kan vara nödvändiga för att utveckla favism.
episoder av akut hemolytisk anemi kan också resultera i vissa drabbade individer när de utsätts för infektionssjukdomar. Försiktighet måste vidtas för att veta vilka läkemedel som kan orsaka akut hemolytisk anemi hos personer med G6PD-brist innan de ges till patienten. Det finns emellertid betydande förvirring i den medicinska litteraturen i detta avseende. Vissa läkemedel anses vara farliga eftersom de gavs till G6PD-bristfälliga individer vars symtom orsakades av den redan existerande infektionen, men ändå felaktigt tillskrivna läkemedlet.
som beskrivs i den medicinska litteraturen har vissa G6PD-bristfälliga individer en högre risk för utbredd infektion i blodet (sepsis) efter allvarligt trauma.