samtidiga medicinska tillstånd och terapier utesluter noggrann klassificering av barn med svår eller svår komplicerad Clostridium difficile-infektion

Abstrakt

svåra och svåra komplicerade Clostridium difficile-infektioner (SCDI/SCCDI) bedömdes retroaktivt i en pediatrisk kohort. Underliggande medicinska tillstånd och samtidig medicinsk terapi utesluter exakt klassificering av barn med SCDI/SCCDI, med nuvarande CDI-svårighetsdefinitioner. Reviderade CDI-definitioner hos barn bör fokusera på mer objektiva, åldersanpassade och CDI-specifika markörer för svårighetsgrad.

introduktion

frekvensen av pediatrisk Clostridium difficile-infektion (CDI) ökar . Även om CDI-svårighetsgraden har ökat hos vuxna, är svår CDI (SCDI) och svår komplicerad CDI (SCCDI) relativt ovanliga hos barn . Även om standarddefinitioner för SCDI och SCCDI är tillgängliga , författarna till dessa riktlinjer erkänner att de är baserade på expertutlåtande med suboptimal validering av deras prediktiva värde . Följaktligen varierar scdi-och SCCDI-definitionerna mellan pediatriska studier . Det dåliga diskriminerande värdet av olika laboratorie-och kliniska markörer för pediatrisk CDI-svårighetsgrad rapporterades vid ett enda centrum . Vi undersökte fall av SCDI och SCCDI vid vår institution för att identifiera vanliga teman som leder till potentiell felklassificering av CDI-svårighetsgrad hos barn.

metoder

i samband med en molekylär epidemiologisk undersökning och retrospektiv kohortstudie av CDI vid Ann & Robert H. Lurie Children ’ s Hospital i Chicago utvärderade vi svårighetsgraden av pediatrisk CDI diagnostiserad mellan 9 December 2012 och 8 December 2013. Institutionell granskningsnämnd avstod från informerat samtycke. Patienter 12 månader gamla som hade en oformad avföring som testades positivt av C difficile toxin B – genpolymeraskedjereaktion identifierades genom ett elektroniskt infektionsövervakningsverktyg. Kliniska och demografiska data extraherades manuellt från den elektroniska journalen. Patienter inkluderades om de hade diarre eller ileus, CDI dokumenterad av deras vårdgivare eller sjukhusinfektionskontrollpersonal och/eller fick CDI-behandling. Sparade avföringsprover från CDI-fall genomgick anaerob kultur , och C difficile-isolat skrevs genom restriktionsendonukleasanalys (REA) .

i enlighet med publicerade riktlinjer hade patienter med SCDI något av följande: (1) perifert antal vita blodkroppar (WBC) >15 000 celler/aicl eller (2) serumkreatinin 1,5 gånger premorbid nivå. Definitionen för SCCDI härleddes från Khanna et al, vars kriterier konsoliderades från 2 publikationer som godkändes av Infectious Diseases Society of America (IDSA) eller Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) . Patienter hade SCCDI om deras infektion var associerad med något av följande: (1) sepsis; (2) hypotoni (kräver vasopressorstöd); (3) ileus (radiografisk eller klinisk diagnos); (4) toxisk megakolon; (5) perforering; (6) behov av intensivvårdsavdelning (ICU) överföring eller antagning; (7) kirurgi för CDI-relaterad komplikation (t.ex. megacolon, perforering, eldfast kolit); eller (8) död. Andelen SCDI och SCCDI beräknades som andelen totala CDI-fall .

resultat

mellan 9 December 2012 och 8 December 2013 inträffade 189 CDI-fall som uppfyllde inklusionskriterier hos 145 patienter. Av dessa inträffade 17 (9%) SCDIs bland 16 patienter; 16 SCDI-fall hade WBC > 15 000 celler/aucril (median, 19 000; intervall, 15 100-34 000); och 1 hade förhöjt kreatinin. Fem (31%) av de 16 SCDI-patienterna med leukocytos hade sannolikt en alternativ etiologi för WBC-höjning (Tabell 1 ; samtidig mottagande av kortikosteroider ; samtidigt diagnostiserad med spontan bakteriell peritonit ; och en 1-årig patient med WBC 16 000 celler/Aci l ). Av de 172 fall som inte uppfyllde SCDI-kriterierna var 24 (14%) neutropeniska relaterade till deras underliggande medicinska tillstånd (kemoterapirelaterat, immunsuppressivt läkemedelsrelaterat och primär immunbrist ). Av dessa 24 neutropena patienter uppfyllde 1 (4%) kriterierna för SCCDI. Initial behandling för SCDIs inkluderade metronidazol ensamt (n = 13), vankomycin ensamt (n = 2) och både metronidazol och vankomycin (n = 2). En patient som fick metronidazol svarade inte på Terapi och byttes till vankomycin, till vilket det inte heller fanns någon förbättring.

bland de 189 CDI-fallen inträffade 8 (4%) SCCDIs bland 8 patienter. En patient med SCCDI hade leukocytos och uppfyllde också SCDI-definitionen. Fyra (50%) SCCDI-fall hade radiografiska bevis på ileus och 5 (63%) togs in på den pediatriska ICU (PICU). Alla patienter med SCCDI hade ett underliggande medicinskt tillstånd som potentiellt orsakade ileus eller behovet av PICU-antagning ( Tabell 1 och 2 ). Initial behandling för SCCDIs inkluderade metronidazol ensamt (n = 5), vankomycin ensamt (n = 2) och ingen (n = 1). Alla patienter svarade på behandlingen.

avföring var tillgänglig för kultur i 12 av 17 (71%) respektive 7 av 8 (88%) SCDI-respektive SCCDI-fall. Clostridium difficile isolerades från avföring från 10 (83%) SCDI-fall och REA-grupper var följande: A (n = 2), AH (n = 1), AL (n = 1), DH (n = 3) och ospecifik (3). Clostridium difficile isolerades från avföring från 6 av 8 (86%) SCCDI-fall vars REA-grupper listas i Tabell 2 .

diskussion

våra resultat tyder på att underliggande medicinska tillstånd och samtidiga medicinska terapier utesluter korrekt klassificering av barn med SCDI och SCCDI med nuvarande CDI-svårighetsdefinitioner. Även om denna studie är begränsad av dess relativt lilla provstorlek och retrospektiv design, ger vi ytterligare bevis för behovet av barnspecifika CDI-svårighetsdefinitioner för att vägleda klinisk hantering av barn med CDI. Mer tillförlitliga definitioner för CDI-svårighetsgrad behövs också för att vägleda undersökning av klinisk och molekylär epidemiologi av SCDI och SCCDI hos barn.

frekvensen av SCDI och SCCDI i vår kohort var 9% respektive 4%, vilket mycket liknar andra multicenter-och single-center-och pediatriska studier med liknande definitioner för SCDI och SCCDI . Kim et al, som använde en annan SCDI-definition, rapporterade en väsentligt större andel SCDI på deras barnsjukhus (59%). Förekomsten av C difficile stam BI/NAP1 / 027 var 11% -35% i andra pediatriska studier . BI / NAP1 / 027 , som är associerad med ökad CDI-svårighetsgrad hos vuxna, isolerades från endast 1 patient i hela vår 145-patientkohort, och denna patient uppfyllde inte kriterierna för SCDI eller SCCDI. I likhet med det som rapporterats av Tschudin-Sutter et al , scdi och SCCDI var nästan helt ömsesidigt uteslutande i vår kohort. Endast 1 patient med SCCDI uppfyllde också kriterier för SCDI, och den 6-åriga patienten, vars WBC endast var 15 100 celler/aicl, hade ileus sannolikt associerad med samtidig mottagande av narkotika.

den nuvarande Shea / IDSA-definitionen för SCDI hos både barn och vuxna använder endast laboratoriefynd . Små barn har dock normalt WBC-antal som överstiger 15 000 celler/ubicl. I synnerhet inkluderar 95% konfidensintervallet för genomsnittlig normal WBC 15 000 celler/aicl hos barn yngre än 5 år . I den aktuella studien hade ungefär en tredjedel av patienterna med SCDI en annan potentiell orsak till leukocytos, såsom samtidig kortikosteroidanvändning eller samexisterande bakteriell infektion. Dessutom kan barn med neutropeni, som utgjorde en betydande del av vår kohort, inte utvärderas pålitligt för SCDI baserat på en förändring i deras WBC-antal. Detta resultat liknar det som tidigare rapporterats hos vuxna patienter med hematologisk malignitet .

i likhet med SCDI hade barn med SCCDI ofta samtidiga medicinska problem som sannolikt bidrog till deras SCCDI-klassificering. Till exempel hade alla patienter med ileus ett underliggande medicinskt tillstånd eller fick ett läkemedel som sannolikt bidrog till ileus. Bland barn med SCCDI i denna studie hade ingen särskilt signifikanta eller objektiva komplikationer hänförliga till CDI, såsom giftig megakolon, perforering, sepsis, behov av operation eller död. Istället klassificerades de flesta patienter med SCCDI som sådana på grund av tillträde till PICU vid tidpunkten för CDI-diagnos. Hos 3 av dessa 5 patienter inträffade PICU-inträde på grund av patientens underliggande medicinska tillstånd som inte var relaterat till CDI (hjärtsvikt, hypoxi eller mentala statusförändringar) men samtidigt med en ny CDI-diagnos. De underliggande medicinska tillstånden hos de andra 2 patienterna som antogs till PICU med SCCDI bidrog sannolikt till deras gastrointestinala klagomål (gastrointestinal blödning hos patienten med kroniskt leversvikt) eller medicinsk komplexitet (uttorkning och elektrolytförändringar hos ett medicinskt komplext 1-årigt barn med flera medfödda anomalier).

endast 12% av patienterna med SCDI fick vankomycin monoterapi som rekommenderas i Shea/IDSA-riktlinjerna . En patient med SCDI som fick metronidazol svarade inte på Terapi och byttes till vankomycin, till vilket det inte heller fanns någon förbättring. Detta resultat tyder sannolikt på kolonisering med C difficile tillsammans med en annan orsak till diarre, särskilt för att denna 1-åriga patient aldrig var på sjukhus och inte utvecklade en CDI-relaterad komplikation. På samma sätt fick inga patienter med SCCDI kombinerad oral vankomycin och intravenös metronidazolbehandling enligt rekommendation . Orsakerna till avvikelse från behandlingsriktlinjerna är okända, men kliniker kanske inte är medvetna om dessa riktlinjer eller tror att de endast gäller vuxna patienter. Alternativt överskattar nuvarande klassificering av SCDI och SCCDI sannolikt svårighetsgraden av sjukdom hos barn. Sammons et al rapporterar möjligheter att förbättra konsistensen i hanteringen av SCDI hos barn, och våra resultat stöder denna observation.

slutsatser

Sammanfattningsvis är SCDI och SCCDI ovanliga hos barn, och nuvarande scdi-och SCCDI-definitioner, som saknar prospektiv validering, har särskilt dåligt prediktivt värde hos barn. Våra resultat tyder på att klassificeringen av en pediatrisk patient som SCDI eller SCCDI med nuvarande definitioner oftast återspeglar barnets underliggande medicinska komplexitet snarare än svårighetsgraden av CDI specifikt. Optimering av definitionerna av CDI-svårighetsgrad är avgörande för att bättre förstå förhållandet mellan C difficile-stamtyp och sjukdomens svårighetsgrad, samt att vägleda jämförande effektivitetsstudier av terapier för SCDI och SCCDI hos barn. Reviderade CDI-definitioner hos barn bör fokusera på mer objektiva och CDI-specifika markörer för svårighetsgrad. Strategier för att förbättra definitionerna för CDI-svårighetsgrad hos barn kan inkludera pediatriska specifika laboratoriekriterier; införlivande av symptombaserade kriterier för SCDI, särskilt för neutropeniska patienter; och vägledning för att exakt tillskriva specifika symtom, laboratoriefynd och behov av ICU-antagning till CDI.

bekräftelser

ekonomiskt stöd . Detta arbete stöddes av bidrag från Thrasher Research Fund (Early Career Award nr 11854) och Merck Sharp & Dohme Corp. (Merck Investigators Studies Program nr 50366).

potentiella intressekonflikter . Alla författare: inga rapporterade konflikter.

L. K. K. rapporter efter att ha fått laboratorieanalyser från Alere. D. N. G. rapporter som styrelseledamot för Sanofi Pasteur, Actelion, Merck och Rebiotix och har konsulterat för Summit och ViroPharma. D. N. G. har patent licensierade till Viropharma / Shire.