Serotonintransportören gen och Depression

varför vissa människor utvecklar egentlig depression och andra inte är en komplex och inte väl förstådd process. Flera faktorer har diskuterats för att bidra till depression, bland dem:

genetisk variation: individer som bär en eller två kopior av en specifik riskallel på en eller flera ”depression gen/s” har en högre risk att utveckla depression.

miljöpåverkan: Negativa livshändelser som trauma, vårdslöshet eller missbruk ökar risken för att utveckla depression.

gen-för-miljö-interaktioner: negativa livshändelser leder endast till depression hos individer med en specifik genetisk uppsättning som gör dem riskbenägna att utveckla depression.

genen som oftast är associerad med depression är serotonintransportgenen SLC6A4 (Bleys et al., 2018). Serotonin är en neurotransmittor som påverkar flera fysiologiska processer och kognitiva hjärnfunktioner, bland dem humör och känslor, varför det har kopplats till humörsjukdomar som depression. Faktum är att låga serotoninnivåer har associerats med deprimerat humör (Jenkins et al., 2016) och selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) är de vanligast föreskrivna antidepressiva läkemedlen. SSRI blockerar återupptaget av serotonin under cellulär kommunikation i hjärnan, vilket gör mer serotonin tillgängligt och därmed i teorin hjälper till att minska depression.

längs dessa linjer var tanken att serotonintransportgenen kunde påverka depressionsrisk eller svårighetsgrad intuitivt meningsfullt. Specifikt fokuserade många forskare på den så kallade 5-HTTLPR-polymorfismen i promotorregionen för serotonintransportgenen för att undersöka effekterna av denna gen på depression. Genetisk polymorfism innebär att på en specifik plats i genomet kan olika människor ha små variationer i deras DNA som kan påverka hur väl proteinet som genen producerar kan göra sitt jobb. När det gäller 5-HTTLPR-polymorfismen finns det en kort allel (er) och en lång allel (l). Redan på 1990-talet visade forskare att personer med två eller en kort alleler har större chans att utveckla depression än de med två långa alleler, eftersom den korta allelen leder till minskat uttryck av serotonintransportören (Collier et al., 1996).

denna första studie väckte intresse för 5-HTTLPR-polymorfismen, men inte alla empiriska verk kunde hitta en tydlig koppling. År 2003 löste en överraskande upptäckt denna kontrovers. I en allmänt citerad studie kunde Caspi och kollegor visa att effekterna av 5-HTTLPR-polymorfismgenotyp på depression modererades av en så kallad gen-för-miljö-interaktion (Caspi et al., 2003). Detta innebär att genotypen endast skulle ha effekt om individer också utsattes för specifika miljöförhållanden. Specifikt fann forskarna att individer reagerade annorlunda på mycket stressiga livshändelser, beroende på 5-HTTLPR-genotypen. Personer med minst en kort allel på 5-HTTLPR-polymorfismen utvecklade mer depressiva symtom om de upplevde en mycket stressande livshändelse än personer med två långa alleler. Men utan en stressig livshändelse hade genotypen ingen effekt på sannolikheten för att utveckla depression.

denna studie ökade ytterligare intresset för 5-HTTLPR-polymorfismen och dess relation till depression, vilket ledde till fler studier om detta ämne. Ett problem med många av dessa studier var dock att deras provstorlekar var jämförbart små för genetiska studier, vilket potentiellt ledde till felaktiga resultat och överdrivna effekter.

nästan ett decennium sedan, Risch och medarbetare (Risch et al., 2009) genomförde en så kallad metaanalys, en statistisk integration av empiriska studier. De analyserade 14 studier på 5-HTTLPR polymorfism och dess relation till depression och om huruvida denna relation påverkades av stressiga livshändelser som hade föreslagits av Caspi et al. (2003). Deras resultat var tydligt: medan mer stressande livshändelser ledde till en högre risk för depression, fanns det ingen effekt av 5-HTTLPR-genotypen på depression och ingen gen-för-miljö-interaktionseffekt mellan genotyp och stressiga livshändelser.

trots detta resultat har hundratals studier om 5-HTTLPR-polymorfism och depression publicerats sedan 2009 (den vetenskapliga sökmotorn PubMed listar mer än 800 träffar för söktermen ”5-HTTLPR-depression” från och med början av maj 2019). En ny studie som nyligen publicerades av Richard Border och kollegor i American Journal of Psychiatry (Border et al., 2019) syftade till att lösa kontroversen om 5-HTTLPR-genotypen påverkar depression eller inte och om det finns en gen-för-miljö-interaktion mellan denna genotyp och stressiga livshändelser en gång för alla. För att undvika de statistiska problemen i tidigare studier fick de data från flera stora genetiska dataset tillgängliga för forskare, vilket ledde till en provstorlek på flera hundra tusen individer. Resultaten av analysen var också tydliga: Det fanns inga statistiska bevis för en relation mellan 5-HTTLPR polymorfism och depression, och det fanns inte heller några bevis för att traumatiska livshändelser eller negativa socioekonomiska förhållanden kan visa en gen-för-miljö-interaktion med denna genotyp.

detta betyder naturligtvis inte att det inte finns något samband mellan serotonin och depression (det är tydligt, vilket framgår av SSRI: s behandlingsframgång), men det ger ytterligare stöd till en framväxande insikt i psykiatrisk genetik: Psykisk sjukdom är en mycket komplex process som sannolikt påverkas av ett stort antal genetiska och icke-genetiska effekter. Som sådan är det osannolikt att enskilda genetiska variationer som 5-HTTLPR-polymorfismen har en enorm inverkan på huruvida en individ utvecklar depression eller någon annan form av psykisk sjukdom. Framtida psykiatriska genetiska studier måste ta hänsyn till denna komplexitet genom att analysera genetisk variation över hela genomet och epigenomet och relatera det till psykisk sjukdom (Meier & Deckert, 2019).

LinkedIn Bildkredit: Manuela Durson/