den 8 maj 1541, söder om dagens Memphis, Tennessee, spanska conquistador Hernando de Soto når Mississippifloden, en av de första europeiska upptäcktsresande som någonsin gör det. Efter att ha byggt flatbåtar korsade de Soto och hans 400 trasiga trupper den stora floden under nattens skydd för att undvika de beväpnade indianerna som patrullerade floden dagligen i krigskanoter. Därifrån gick conquistadorerna in i dagens Arkansas och fortsatte sin fruktlösa tvååriga sökning efter guld och silver i den amerikanska vildmarken.
född under de senaste åren av 15-talet kom de Soto först till den nya världen 1514. Då hade spanjorerna etablerat baser i Karibien och vid kusten på det amerikanska fastlandet. En fin ryttare och en vågad äventyrare, de Soto utforskade Centralamerika och samlade stor rikedom genom den indiska slavhandeln. År 1532 gick han med Francisco Pizarro i erövringen av Peru. Pizarro, de Soto och 167 andra spanjorer lyckades erövra Inkariket, och de Soto blev en rik man. Han återvände till Spanien 1536 men blev snart rastlös och avundsjuk på Pizarro och Hernando Cortes, vars berömmelse som conquistadors överskuggade sin egen. Den heliga romerska kejsaren Charles V svarade genom att göra de Soto till guvernör på Kuba med rätt att erövra Florida och därmed det nordamerikanska fastlandet.
i slutet av maj 1539 landade de Soto på västkusten i Florida med 600 trupper, tjänare och personal, 200 hästar och ett paket blodhundar. Därifrån började militären dämpa de infödda, gripa alla värdesaker de snubblat på och förbereda regionen för eventuell spansk kolonisering. Reser genom Florida, Georgia, South Carolina, över Appalachians, och tillbaka till Alabama, de Soto misslyckades med att hitta guld och silver han önskade, men han tog en värdefull samling av pärlor på Cofitachequi, i dagens Georgia. Avgörande erövring undvek spanjorerna, eftersom det som skulle bli USA saknade de stora, centraliserade civilisationerna i Mexiko och Peru.
liksom metoden för spansk erövring någon annanstans i Amerika, behandlade de Soto illa och förslavade de infödda han stötte på. För det mesta skrämdes de indiska krigarna de mötte av de spanska ryttarna och höll avstånd. I oktober 1540 vändes dock borden när en konfederation av indianer attackerade spanjorerna vid den befästa indiska staden Mabila, nära dagens mobil, Alabama. Alla indianerna dödades tillsammans med 20 av de Sotos män. Flera hundra spanjorer skadades. Dessutom flydde de indiska värnpliktiga som de hade kommit att vara beroende av för att bära sina leveranser med bagaget.
De Soto kunde ha marscherat söderut för att samlas igen med sina fartyg längs Gulf Coast, men istället beordrade han sin expedition nordväst på jakt efter Amerikas svårfångade rikedomar. I maj 1541 nådde och korsade militären Mississippifloden, förmodligen de första europeerna som någonsin gjorde det. Därifrån reste de genom dagens Arkansas och Louisiana, fortfarande med få materiella vinster att visa för sina ansträngningar. När de återvände till Mississippi dog De Soto av feber på sina banker den 21 maj 1542. För att indianerna inte skulle få veta om hans död och därmed motbevisa de Sotos påståenden om gudomlighet begravde hans män hans kropp i Mississippifloden.
spanjorerna, nu under ledning av Luis de Moscoso, reste västerut igen och korsade in i norra Texas innan de återvände till Mississippi. Med nästan hälften av den ursprungliga expeditionen död byggde spanjorerna flottar och reste nerför floden till havet och tog sig sedan ner längs Texas-kusten till Nya Spanien och nådde slutligen Veracruz, Mexiko, i slutet av 1543.