Streptococcus bovis endokardit och dess samband med kronisk leversjukdom: en underskattad riskfaktor

Abstrakt

Streptococcus bovis innefattar en grupp grampositiva kocker som tillhör grupp D I Lancefield-klassificeringen och finns i tarmfloran hos 10% av den friska befolkningen och hos 29% -55% av patienterna med inflammatoriska tarmsjukdomar eller koloncancer . På grundval av DNA-reassociationsstudier har en ny taxonomisk klassificering av S. bovis-gruppen föreslagits: Streptococcus gallolyticus för S. bovis biotyp i (S. bovis I) och Streptococcus infantarius (nyligen bytt namn till Streptococcus lutetiensis) och Streptococcus pasteurianus för S. bovis biotyper II/1 respektive II/2 . Men eftersom de förfaranden som exakt identifierar den nya arten ännu inte har gått in i allmän användning, kommer vi att använda den traditionella nomenklaturen för S. bovis i och S. bovis biotype II (S. bovis II).

S. bovis erkänns alltmer som en orsak till infektiv endokardit i södra Europa men inte i USA. Den nuvarande kunskapen om detta framväxande tillstånd verkar dock vara både ofullständig och kontroversiell. Endokardit orsakad av S. bovis i men inte S. bovis II har associerats med underliggande gastrointestinal malignitet . Sporadiska rapporter har emellertid också föreslagit den möjliga associeringen av S. bovis i-bakteriemi eller endokardit med leversjukdom eller neoplastisk sjukdom utanför tarmkanalen .

flera kardiologiska centra har nyligen rapporterat de kliniska egenskaperna hos S. bovis endokardit . I olika inställningar har S. bovis endokardit beskrivits som antingen en ”relativt godartad” sjukdom med hög embolisk risk men låg dödlighet eller ett ”allvarligt” tillstånd förknippat med en hög dödlighet trots den minskade emboliska risken . Dessutom, förutom den erkända föreningen med tarmskador, undersökte dessa studier inte den möjliga rollen som andra predisponeringsförhållanden för S. bovis endokardit, inte heller skiljer de mellan sjukdom orsakad av S. bovis I och den som orsakas av S. bovis II.

som en del av en prospektiv utvärdering av på varandra följande patienter med infektiv endokardit behandlad vid Universitetssjukhuset i Neapel (Italien) observerade vi att S. bovis rankades som den näst vanligaste patogenen associerad med endokardit sedan 2000. Följaktligen utvärderade vi i denna studie de epidemiologiska, mikrobiologiska och kliniska egenskaperna hos S. bovis endokardit hos en serie italienska patienter behandlade mellan januari 1990 och augusti 2003. I synnerhet studerade vi om S. bovis endokardit i vår stad endast är associerad med gastrointestinala lesioner eller också med leversjukdom, och om denna framväxande hjärtinfektion liknar eller har en mer aggressiv kurs än endokardit på grund av andra streptokockarter som lätt behandlas (t.ex. viridans grupp streptokocker).

patienter och metoder

alla patienter med infektiv endokardit på sjukhus i vårt tertiära vårdcenter utvärderades prospektivt för att identifiera orsakande patogener, antibiotika känslighet, komplikationer och effekt av behandlingar. Bland de 199 på varandra följande patienter med bestämd infektiv endokardit som observerats sedan januari 1990 hade 30 (15,1%) S. bovis endokardit. Diagnosen endokardit ställdes enligt Duke-kriterierna för patienter som antogs sedan 1994 och granskades med samma kriterier för de som var inlagda tidigare.

alla patienter genomgick en omfattande screening som inkluderade blodkulturer (3-12 xnumx xnumx xnumx h), akutfasresponstester, fullständigt blodantal och biokemiska och virologiska utvärderingar, inklusive test för detektion av hepatit B-virus (HBV) och hepatit C-virus (HCV) markörer. För alla patienter utfördes transthoracic och/eller transesofageal ekkokardiografi, bröstradiografi och fullständig ultraljud i buken under de första dagarna av sjukhusvistelsen.

alla tecken och symtom som tyder på en embolisk händelse (dvs., plötslig neurologisk eller visuell dysfunktion, buksmärta, hematuri, ischemi i perifer cirkulation, obehag i bröstet och abrupt andnöd) utvärderades. Patienter med misstänkt perifer embolisms eller som hade återkommande feber under antibiotikabehandling genomgick CT-skanning eller MR, ben-eller lungscintigrafi, vaskulär echo-color Doppler-undersökning eller ytterligare ultraljud i buken, som kliniskt indicerat. Större emboliska händelser ansågs vara de som involverade hjärnan, mjälten, njuren, ögat eller lungan.

patienter med S. bovis i endokardit genomgick koloskopi. Tarmpolyper utvärderades histologiskt och termen ”avancerat adenom” reserverades för adenom med en diameter >1 cm samtidigt med tubulovillösa eller villösa histologiska fynd, höggradig dysplasi eller tidigt karcinom .

diagnosen levercirros fastställdes på grundval av resultat från kliniska och biokemiska undersökningar och ultraljud (grovt mönster, oregelbundna gränser, vänster lobhypertrofi och portalhypertension). Bakterier identifierades med användning av konventionella metoder (Gramfärgning och katalasprovning), och artbestämning utfördes med användning av API 20 Strep (Biomuxorieux). Antibiotikakänslighetsstudier utfördes med Kirby-Bauer-metoden; bestämning av MIC och bakteriedödande koncentration gjordes med användning av en mikrodilutionsmetod, i enlighet med nccls riktlinjer .

för statistisk analys analyserades skillnader mellan kontinuerliga variabler, sammanfattade som medelvärden 20 SD, med studentens t-test när de normalt distribuerades; annars analyserades de med Mann-Whitney U-testet. Skillnader mellan frekvenserna analyserades med användning av testet för 2-testet. Ett p-värde på exporten.05 antogs beteckna statistisk signifikans.

resultat

trettio patienter hade S. bovis endokardit (28 fall berodde på S. bovis I och 2 berodde på S. bovis II). De demografiska och kliniska egenskaperna hos dessa patienter och 169 patienter med icke–S. bovis endokardit rapporteras i tabell 1. Åldern var 58,6 12,4 år för S. bovis endokardit grupp och 46,0 17,0 år (p = .001) för alla patienter med endokardit. Observera att 23 (77%) av 30 patienter med S. bovis endokardit hade observerats sedan 2000. S. bovis endokardit hade en prevalens på 7% under 1990-1999 och har sedan 2000 haft en prevalens på 25,3%. Detaljer om patienter med S. bovis endokardit rapporteras i tabell 2.

ekokardiografiska studier. Tjugosju patienter hade en infekterad inbyggd ventil och 3 hade en infekterad protesventil. Av de 27 fallen av nativ ventilinfektion involverade 12 mitral-och aortaventiler, 8 involverade aortaventiler, 4 involverade mitralventiler, 1 involverade aorta-och tricuspidventiler och 2 involverade tricuspidventiler. De 3 fallen av protesventilinfektion involverade 2 aortaventiler och 1 mitralventil. Ett bivalvulärt engagemang sågs oftare hos patienter med S. bovis endokardit än hos de med endokardit på grund av andra mikroorganismer (13 av 30 mot 13 av 169; P < .001). Alla patienter hade minst 1 ventilvegetation och 14 hade 2 vegetationer i 2. Nio patienter hade en bruten ventil.

Leverutvärdering. Kronisk leversjukdom observerades hos 17 (60,7%) av 28 patienter med S. bovis i endokardit. Leversjukdom var virusrelaterad hos 14 patienter (12 med HCV-sjukdom och 2 med HBV-sjukdom), var associerad med etanolmissbruk hos 2 och var kryptogen hos 1 (patient 19). Ingen av patienterna hade en historia av drogmissbruk. Elva patienter hade levercirros, 3 hade diffus fibros och 3 hade kronisk hepatit. Bland cirrotiska patienter hade 1 (patient 12) genomgått tidigare partiell hepatektomi för hepatocellulärt karcinom och 4 (patienter 4, 25, 26 och 28) hade dekompenserad cirros med ascites vid tillträde till sjukhuset.

bland de 169 patienterna med icke–S. bovis endokardit observerades kronisk leversjukdom hos 26 (15, 3%; 25 hade HCV-sjukdom och 1 hade HBV-sjukdom); 3 patienter hade levercirros och 14 hade en historia av injektionsläkemedel. Således förekomsten av kroniska leversjukdomar bland patienter med S. bovis i endokardit var signifikant högre än hos dem med endokardit med en annan etiologi (60% mot 15,3%; P < .001).

koloskopi utvärdering. Tjugosju av de 28 patienterna med S. bovis i endokardit genomgick koloskopi och polyper hittades hos 14 (52%). En patient (patient 9) genomgick inte denna procedur på grund av allvarliga kliniska tillstånd (hjärtsvikt och flera embolier) och dog 7 dagar efter sjukhusvistelse. Bland de 14 patienterna med adenom hade 5 adenotubulära polyper, 8 hade avancerat adenom (varav 4 hade flera polyper) och 1 hade ett kolon adenokarcinom. Fyra patienter (patienter 10, 17, 26 och 27) hade både kolonskador och kronisk leversjukdom (tabell 2).

de 2 patienterna med S. bovis II endokardit hade normal leverfunktion. En (patient 6) genomgick koloskopi och inga tarmskador hittades. Han hade en mycket dålig tandstatus, vilket var en möjlig portal för inträde för patogenerna. Den andra (patient 18) var en 21-årig kvinna med inflammerade anala rhagader.

emboliska händelser. Trettiofyra emboliska händelser inträffade hos 22 (73, 3%) av 30 patienter (tabell 2). Förekomsten av emboliska händelser bland patienter med S. bovis endokardit var högre än hos dem med endokardit på grund av en annan etiologi (22 av 30 mot 68 av 169 patienter; P = .002). Bland dessa 22 patienter involverade emboli hjärnan i 40,9%, mjälten i 27,3% och både njure och lunga i 9,1%. Inga skillnader i fördelningen av perifera embolier noterades mellan patienter med S. bovis endokardit och patienter med icke–S. bovis endokardit.

embolier var redan närvarande vid antagning hos 14 (46, 7%) av 30 patienter. Emboliska händelser på sjukhus inträffade hos 18 patienter (60%), trots lämplig antibiotikabehandling. De flesta av dessa emboliska händelser sågs 8-21 dagar (15, 6 2, 8 dagar) efter påbörjad behandling. Av intresse hade 9 patienter med embolier på sjukhus haft en embolisk händelse före antagning. Vidare verkade emboli som inträffade under sjukhusvistelse vara vanligare bland patienter med leversjukdom.

diskit. Vid antagning, 7 patienter med S. bovis endokardit (23.3%) visade tecken och symtom på diskit, och 5 av dem hade också upplevt stora emboliska händelser före sjukhusvistelse. Däremot hade endast 1 patient (som hade Staphylococcus aureus endokardit) bland de 169 patienterna med endokardit orsakad av andra medel vertebral involvering (P < .001). Av intresse, för de 7 patienterna med ryggradssamverkan, var symtomen på diskit de första kliniska manifestationerna av sjukdomen. MR i ryggraden hos patient 16 med svår diskit visas i Figur 1.

Antibiotikaresistensstudier. Alla stammar var mottagliga för penicillin, ampicillin, vankomycin och teikoplanin. Resistens mot flera antibiotika noterades: 73% av stammarna var resistenta mot tetracyklin, 63% var resistenta mot erytromycin, 40% var resistenta mot trimetoprim-sulfametoxazol, 23% var resistenta mot ciprofloxacin och 17% var resistenta mot ofloxacin. Bland aminoglykosider var 57% av stammarna resistenta mot amikacin, 53% var resistenta mot tobramycin, 13% var resistenta mot gentamicin och 10% var resistenta mot netilmicin; inga Var fall av hög resistans. Tjugotvå (73%) av 30 stammar var resistenta mot streptomycin; av dessa visade 6 (27%) högnivåresistens (mic av streptomycin, >2000 mg/L).

behandling. Arton patienter behandlades med medicinsk terapi ensam och 12 med medicinsk terapi och kirurgi. Tre patienter (patienter 13, 28 och 30) krävde tidig hjärtkirurgi strax efter sjukhusvistelse. Antibiotikabehandlingen var i de flesta fall en kombination av ampicillin (12 G iv) och antingen gentamicin (3 mg/kg per dag iv) eller netilmicin (5 mg/kg per dag iv) under de första 2 veckorna, följt av ampicillin enbart i ytterligare 2 veckor. För patienter med diskit ersatte ciprofloxacin eller levofloxacin aminoglykosiden efter den andra behandlingsveckan. Dessa senare patienter behandlades i 2 månader.

fem (16, 7%) av 30 patienter dog; 3 hade fått medicinsk behandling ensam och 2 hade genomgått operation. Döden var resultatet av en allvarlig cerebral emboli hos patienter 9 och 28, dekompenserad HCV-cirros hos patienter 4 och 25 och komplikationer efter operation hos patient 5.

intervallet mellan uppkomsten av feber och diagnos var 118,3 55,3 dagar (intervall, 42-240 dagar) för patienter som behövde operation och 73,7 40,2 dagar (intervall, 30-180 dagar) för dem som återhämtade sig med medicinsk behandling ensam (P = .028).

diskussion

denna studie utfördes för att ytterligare belysa några viktiga aspekter av S. bovis endokardit, en sjukdom som nyligen har väckt intresse för dess uppenbarligen ökande förekomst under de senaste åren. Faktum är att 77% av patienterna i denna serie sågs under de senaste 4 åren.

vi bekräftade att endokardit på grund av S. bovis i-infektion var associerad med avancerad ålder och en mer frekvent involvering av infödda ventiler (aorta ensam eller i kombination med andra ventiler) . Men det mest intressanta fyndet hos våra patienter med S. bovis i endokardit var att förutom den redan etablerade föreningen med kolonskador (47% i denna serie) fann vi en anmärkningsvärd förening med kronisk leversjukdom (60%). Dessa data är mer anmärkningsvärda om vi anser att förekomsten av leversjukdom hos våra patienter med endokardit på grund av andra mikroorganismer var 15,3% och, om drogmissbrukare utesluts, 7,1%.

föreningen av S. bovis bakteremi eller endokardit med kronisk leversjukdom har tidigare rapporterats endast i anekdotiska fallrapporter eller retrospektiva studier . I de senaste serierna utvärderades inte föreningen med leversjukdom . En retrospektiv studie med 92 patienter med antingen bakteriemi eller endokardit på grund av S. bovis visade närvaron av leversjukdom hos 50% av patienterna som ett enda associerat tillstånd eller, mindre ofta, kombinerat med kolonskador . Vi observerade också att leversjukdom och kolonadenom var ömsesidigt exklusiva hos alla utom 4 av våra patienter.

S. bovis i är en normal invånare i mag-tarmkanalen, och fekal vagn är ännu högre för patienter med kolonneoplasmer . Därför är det tänkbart att spontan bakteriemi, via tumörneoangiogenes och nekros i kärlväggen, kan leda till ventilkolonisering och endokardit. Vidare kan andra sjukdomar än koloncancer, såsom levercirros, predisponera patienter för systemisk bakteriemi på grund av intrahepatisk blodbyte och nedsatt bakteriell clearance från portalblodet . Gynnsamma mikromiljöbetingelser för proliferation av anaeroba bakterier och S. bovis kan induceras av TNF-XXL . Höga nivåer av denna cytokin finns hos patienter med kronisk viral leversjukdom och är korrelerade med svårighetsgraden av sjukdomen .

en annan viktig observation som framkom av denna studie är den särskilt höga frekvensen av bivalvulärt engagemang (43%) och emboli (73, 3%) hos patienter med S. bovis endokardit, jämfört med de med endokardit orsakad av andra medel. Liknande data har nyligen rapporterats av andra . Infektiv endokardit som involverar flera ventiler är sällsynt . I vår serie var bivalvulärt engagemang 12,3% i den allmänna befolkningen (43,3% i S. bovis endokardit och 7,7% i annan endokardit). Kontinuerlig bakteriemi och förmågan hos S. bovis att fästa vid kollagen, fibronektin och laminin kan förklara tendensen hos S. bovis att infektera >1 ventil .

endokardit orsakad av S. bovis i komplicerades ofta av en hög frekvens av emboliska händelser (73, 3% av patienterna), ofta flera. På grund av deras lägre albuminnivåer verkade cirrotiska patienter mer benägna att embolier. Detta resultat överensstämmer med vår tidigare rapport att låga albuminnivåer kan vara en prediktor för emboli . Även om de flesta av dessa stora embolier inträffade i en tidigare fas av sjukdomen, var det inte ovanligt att observera dem även i en senare fas, trots lämplig antibiotikabehandling. Detta står i kontrast till antagandet att risken för emboli bör minska när specifik behandling fortsätter . Den höga frekvensen av sen emboli i vår serie kan förklaras, åtminstone delvis, av den höga graden av bivalvulärt engagemang, närvaron av flera vegetationer och den höga graden av embolier som redan finns vid antagning. Faktum är att en hög förekomst av sena embolier har rapporterats hos patienter som redan har haft en embolisk händelse under sjukdomsförloppet .

en märklig aspekt av S. bovis infektiv endokardit verkar vara vertebral involvering, vilket är sällsynt i fall av infektiv endokardit på grund av andra patogener. I denna serie var det 23,3%, vilket liknar det som observerats någon annanstans . Spondylodiskit på grund av S. bovis under bakteriemi med eller utan endokardit har rapporterats . Hittills är patogenesen av spinal involvering under endokardit kontroversiell. I synnerhet kan man ifrågasätta om diskit bör betraktas som ett emboliskt fenomen eller resultatet av sådd under bakteriemi. I vår serie var diskit alltid det första tecknet på sjukdom. Det verkar som om denna mikroorganism kan ha en speciell tropism för ryggraden, och det kan hävdas att benkolonisering sker samtidigt med ventilkolonisering under långvarig bakteriemi snarare än som en följd av perifer emboli. Diskit symptom kan leda till en försenad diagnos av endokardit och därmed risken för allvarliga komplikationer.

ett särskilt resultat av denna serie var observationen av 2 patienter med endokardit hos tricuspidventilen. Tricuspidventil endokardit på grund av S. bovis verkar vara ett sällsynt tillstånd; hittills har endast 7 fall rapporterats i litteraturen . Virulensen hos organismerna och septaldefekter eller onormala ventilfynd kan spela en roll.

sjukhusdödlighet från S. bovis endokardit har rapporterats vara 2% -18% ; i vår serie var det 16,7%. Det är logiskt att anta att dödligheten i denna serie kan påverkas av en kombination av olika faktorer, såsom underliggande kliniska tillstånd, fördröjning i diagnos och svårighetsgrad av emboli och ventilinvolvering. Det var faktiskt en signifikant fördröjning i diagnosen för patienter som dog eller krävde operation.

Sammanfattningsvis betonar denna rapport att förutom koloninvolvering finns det ett nära samband mellan leversjukdom och S. bovis i endokardit, åtminstone i vår stad; därför rekommenderas en noggrann studie av leverfunktionen hos dessa patienter. S. bovis endokardit kännetecknas av en hög grad av bivalvulär involvering och emboli. Uppkomsten av sjukdomen kan vara atypisk, med ovanliga komplikationer som diskit som kan fördröja diagnosen och förvärra prognosen. Inom en snar framtid kan specifika studier av underartsdiversitet klargöra det olika epidemiologiska och kliniska beteendet hos stammar som tillhör S. bovis-gruppen.

bekräftelser

vi tackar Prof.Bruno Hoen och Dr. Chistopher H. Cabell för att kritiskt granska artikeln och Geltrude Fiorillo för hennes värdefulla tekniska hjälp.