målceller och vävnader
trofoblastdifferentiering har beskrivits i detalj tidigare (se kapitel 29). Både villösa och extravillösa trofoblaster är föremål för neoplastisk transformation; specifikt tros det att de proliferativa fenotyperna (villös cytotrofoblast, tidig implantation/cellkolonn och övergångs extravillös trofoblast) är ursprungscellerna för trofoblast neoplasi (Fig. 30.2). De icke-proliferativa, mogna trofoblasterna (den villösa syncytiotrofoblasten och mogna extravillösa trofoblasten) uppfattas som terminalt differentierade och förmodligen inte mottagliga för neoplastisk transformation, även om deras fenotyper ses i mognaden av den andra trofoblastneoplasien. Det bör emellertid påpekas att i slutändan alla dessa fenotyper härrör från den villösa cytotrofoblasten, den förmodade trofoblastiska stammen/stamcellen.
den villösa cytotrofoblasten anses vara ursprungscellen för både CHM och koriokarcinom. Diagnosen av båda är baserad på identifiering av både cytotrofoblastisk proliferation och atypi. Cytotrofoblaster anses trofoblast stam / progenitorceller, färgning starkt för både p63 och proliferativa markörer, såväl som cytokeratiner, men i huvudsak icke-reaktiva för hCG, inhibin och humant placentalaktogen (hPL) (se kapitel 29).
syncytiotrofoblast, typiskt multinucleated, bildar abrupt i korioniska villi från cytotrofoblaster och uppvisar avsevärd cytoplasmisk differentiering och fläckar intensivt för humant koriongonadotropin (hCG) och inhibin, om än endast under första trimestern (se kapitel 29). Syncytiotrofoblastcytoplasman kan bli vakuolerad; dessa vakuoler kan sammanfalla för att bilda ”lacunae”, i vilket fall cellen antar ett oregelbundet, lacy utseende. Sådant utseende av syncytiotrofoblasten kan ses i både fullständiga och partiella mol. I den fullständiga mullvaden är denna komponent tydligt omogen och producerar ett frodigt festooned arrangemang av koncentrisk syncytiotrofoblast som verkar kaskad från de involverade villi. Däremot är den syncytiotrofoblastiska ”atypia” i den partiella molan mer dämpad, begränsad till mindre aggregat men fortfarande koncentriskt anordnade i vissa villi. Termen syncytiotrofoblastisk hyperplasi appliceras ofta på villi i detta sammanhang; emellertid är utseendet mer sannolikt resultatet av en onormal trofoblastisk mognadsprocess snarare än en proliferation av dessa celler.
den extravillösa trofoblasten anses vara ursprungscellen för både pstt och epitelioid trofoblastisk tumör (ett) lesioner, som är signifikant mindre vanliga än tumörer i den villösa trofoblasten. Extravillösa trofoblaster härrör från cytotrofoblast i två scenarier.
i tidig dräktighet utvecklas extravillösa trofoblaster under de cytotrofoblastiska kolumnerna för förankring tidigt i dräktigheten och invaderar decidua och ytligt myometrium. Dessa celler är starkt immunoreaktiva för inhibin och MelCAM (även känd som MCAM, MUC18 och CD146), liksom cellerna i deras maligna motsvarighet, PSTT. I sin godartade form påträffas de på endomyometriska implantationsstället tidigt under graviditeten i samband med Nitabuch fibrin.
senare i dräktigheten kommer extravillös trofoblast ut från villi när de stöter på extracellulär matris, oavsett om det är fibrinoid efter degenerering av korionvilli i fostermembran, vid basplattan eller i perivillöst fibrin, såsom i de intraplacentala trofoblastöarna i hela placentaskivan (se kapitel 29). Dessa celler har en variabel fenotyp, beroende på var de är i övergång från cytotrofoblast. De minst mogna eller” övergångs ” (epitelioid) extravillösa trofoblasterna har en mer vakuolerad cytoplasma, behåller p63 och cyklin E-uttryck, och deras transformerade motsvarighet definierar ETT. De mer mogna extravillösa trofoblasterna har en mer eosinofil cytoplasma och har helt förlorat sitt uttryck av p63. Dessa celler är ganska lika i immunofenotyp som de som ses på tidigt implantationsställe eller PSTTs, vilket är inhibin och MelCAM-positivt. Till skillnad från PSTT, där immunofenotypiskt liknande extravillös trofoblast kan sällan genomgå neoplastisk transformation, i mogen placenta och i ETTs är dessa mer mogna extravillösa trofoblaster en produkt av mognande övergångs (epitelioid) trofoblast. Förutsägbart kommer den mogna extravillösa trofoblasten att vara mer iögonfallande i normala graviditetsvävnader eller i kvarvarande placenta noduler efter graviditet och mindre sannolikt att påträffas i ETTs där tumören huvudsakligen består av icke-mognande malign övergångs (epitelioid) trofoblast. Detta förklarar den låga andelen celler färgning för MelCAM i ETTs. Både PSTT och ETT är starkt immunoreaktiva för cytokeratiner, hPL och GATA3 och svagt reaktiva för hCG, 7 med ETTs som är mer varierande i detta avseende. Den mest distinkta markören för ETT är p63 (se senare), igen för att övergångs (epitelioid) trofoblasten behåller p63-uttrycket.
dessa vägar för trofoblastisk differentiering och deras neoplastiska motsvarigheter integreras schematiskt i Fig. 30.2. En viktig punkt att ta itu med här är skillnaden i terminologi, används med hänvisning till extravillous trofoblast härstamning i synnerhet. I mycket av litteraturen har dessa celler kallats” mellanliggande ”trofoblast, främst för att de morfologiskt har en fenotyp ”mellanliggande” mellan cyto – och syncytiotrofoblast. Men eftersom vi har insett att dessa celler representerar produkten av differentieringsvägar som skiljer sig från det som äger rum i korionisk villi (differentiering av cytotrofoblast till syncytiotrofoblast), tror vi starkt att den mer lämpliga och kanske intuitiva termen för dessa ”nonvillous” trofoblast är ”extravillous” trofoblast. Dessutom har den extravillösa trofoblasten på andra håll i litteraturen ofta särskiljats baserat på plats i moderkakan, och ursprunget till ETT tillskrivs ofta ”korionisk” trofoblast, den extravillösa trofoblasten i fostermembran. Även om de extravillösa trofoblasterna i fostermembranen faktiskt ofta vakuoleras och motsvarar den korioniska eller epitelioida typen, tolkar vi dem som ett differentieringsmönster som är mer generiskt, vilket innebär en ”övergång” från cytotrofoblast till Mogen extravillös trofoblast som kan påträffas i intraplacental fibrin och moderyta, liksom de extraplacentala membranen (se kapitel 29).8 därför förväntar vi oss att ursprunget till ett till en sådan ”övergångs” extravillös trofoblast kan vara antingen membran eller moderens yta på moderkakan, den senare en mycket logisk källa för många kvarhållna implantationsställen som ofta uppträder efter graviditeten—och en förmodad källa till enstaka ETTs—i corpus (se Fig. 30.2).8
nya studier antyder att dessa trofoblastundertyper kan särskiljas delvis genom deras uttryck av en viss transkriptionsfaktor, p63. p63 är relaterat till både p53 och p73 och kodar för två olika isoformer, en fullängdsform som liknar p53 (TAp63) och en stympad isoform (oc-Np63) som vanligtvis uttrycks i skivepitel.9 trofoblastiska kolumner, intill villösa strukturer i den tidiga placentan, och villös cytotrofoblast uttrycker starkt Uclnp63. Celler som övergår från cytotrofoblasten till mogna extravillösa trofoblaster (”övergångs” eller epitelioid extravillösa trofoblaster) uttrycker också Tsicnp63 (se kapitel 29), Men syncytiotrofoblaster och de mer mogna extravillösa trofoblasterna är p63-negativa. TAp63 är å andra sidan känt för att uttryckas i extravillös trofoblast i fostermembranen, 7 men dess uttryck i liknande celler i intraplacentala öar och basplattan är mindre tydlig. Uttrycksmönstret för p63 antyder att det, som i andra epitel, styrs av både mognad och närhet av trofoblasten till stödjande mesenkym.8
trots biologiska skillnader mellan olika celltyper av trofoblastiskt spektrum delar alla trofoblastfenotyper gemensamt uttryck av vissa proteiner. Definition av sådana överlappande genuttrycksmönster kan utnyttjas i rutinmässig diagnostisk praxis i allmänhet och i synnerhet för att klassificera tumörer hos den kvinnliga reproduktionskanalen med framträdande atypi. Tidigare var de mest användbara markörerna som var gemensamma för alla trofoblastiska celllinjer keratiner, men dess låga känslighet (som den också uttrycks av karcinom som är relevanta för den typiska differentialdiagnosen) hindrar dess användbarhet. På senare tid har det förstärkarbindande proteinet GATA3 visat sig uttryckas i majoriteten (80% eller bättre) av alla trofoblastproliferationer, både godartade och maligna. Således kan detektion av nukleärt GATA3-uttryck i en svårklassificerad tumör vara till stor hjälp för att känna igen dess trofoblastiska ursprung och utesluta konkurrerande diagnoser av olika högkvalitativa m occullerian karcinom och bäckentumörer av okänt ursprung. Naturligtvis måste man vara medveten om att karcinom som härrör från utsidan av M-systemet (dvs. urotelial och bröst) också uttrycker GATA3. GATA3-uttryck kan också minska i korioniska villi av termen moderkakor, men detta utgör inga problem för diagnostisk användning. Således kan inkludering av GATA3 i tumörimmunofenotypningspaneler vara till hjälp vid utvärdering av svåra tumörer i rätt kliniskt och patologiskt sammanhang.