Vasopressin och dess roll i critical care

Vasopressin eller antidiuretiskt hormon är ett potent endogent hormon som ansvarar för reglering av plasma osmolalitet och volym. Det fungerar som en neurotransmittor i hjärnan för att kontrollera cirkadisk rytm, termoregulering och adrenokortikotrofisk hormonfrisättning (ACTH). Den terapeutiska användningen av vasopressin har blivit allt viktigare i den kritiska vårdmiljön vid hantering av kranial diabetes insipidus, blödningsavvikelser, esofageal varicealblödning, asystolisk hjärtstillestånd och septisk chock.

fysiologi

Vasopressin är en nonapeptid, syntetiserad som ett prohormon i magnocellulära neuroncellkroppar i de paraventrikulära och supraoptiska kärnorna i den bakre hypotalamusen. Det är bundet till ett bärarprotein, neurohypofysin, och transporteras längs den supraoptiska hypofysen till de axonala terminalerna hos magnocellulära neuroner belägna i den bakre hypofysen. Syntes, transport och lagring tar 1-2 timmar. normala plasmakoncentrationer är <4 pg ml−1. Den har en halveringstid på 10-35 min och metaboliseras av vasopressinaser som finns i lever och njure. Vasopressin verkar på V1 -, V2 -, V3-och oxytocin-typreceptorer (OTR).

V1-receptorer finns på vaskulär glatt muskel i systemiska, splanchniska, njur-och koronarcirkulationer. De finns också på myometrium och blodplättar. Dessa G – proteinkopplade receptorer aktiverar fosfolipas C via Gq G-protein, vilket i slutändan leder till en ökning av intracellulärt kalcium. Den huvudsakliga effekten är att inducera vasokonstriktion, vars storlek är beroende av kärlbädden. I lungcirkulationen produceras vasodilation via kväveoxidfrisättning.

v2-receptorer är övervägande belägna i den distala tubulen och uppsamlingskanalerna i njurarna. Dessa G-proteinkopplade receptorer stimulerar Gs G-protein för att aktivera adenylatcyklas, vilket ökar CAMP, vilket orsakar mobilisering av aquaporinkanaler. Dessa kanaler sätter in i det apikala membranet i de distala tubulerna och samlar kanalceller. V2-receptorer är väsentliga för plasmavolym och osmolalitetskontroll. Deras närvaro på endotelceller inducerar frisättningen av Von Willebrand-faktor (VWF) och Faktor VIII:koagulant (FVIII:c). VWF skyddar FVIII från nedbrytning i plasma och är viktigt för att binda blodplättar till blödningsstället.

V3-receptorer finns huvudsakligen i hypofysen. De är GQ-kopplade G-proteinreceptorer som ökar intracellulärt kalcium när de aktiveras. De tros vara involverade i ACTH-frisättning och kan fungera som en neurotransmittor eller medlare som är involverad i minneskonsolidering eller hämtning och kroppstemperaturreglering.1, 2

Vasopressin har samma affinitet för OTR som oxytocin. Aktivering av dessa receptorer ökar intracellulärt kalcium via fosfolipas C och fosfoinositidvägen. De finns främst på myometrium och vaskulär glatt muskel. Dessutom är de belägna på vaskulära endotelceller där de ökar konstitutiv endotel kväveoxidsyntasaktivitet, vilket ökar kväveoxid, vilket är en potent vasodilator. Det antas att OTR-placering på vaskulärt endotel och deras efterföljande aktivering kan redogöra för vasopressins selektiva svar på olika kärlbäddar. V1-och V2-receptorer belägna på det vaskulära endotelet kan också ha en roll genom att öka NO-produktionen.3

kontroll av frisättning

Tabell 1 illustrerar de faktorer som påverkar frisättningen av vasopressin. De flesta faktorer (fysiska eller kemiska) orsakar direkt stimulering av vasopressinfrisättning. Hypoxemi och acidos stimulerar karotiskroppens kemoreceptorer som orsakar vasopressinfrisättning. Katekolamin stimulering av centrala adrenerga receptorer har en mängd olika effekter på vasopressinfrisättning. Vid låg koncentration aktiverar katekolaminer receptorreceptorer för att inducera frisättning av vasopressin. Vid högre koncentration inhiberar deras effekter på receptorerna i sac2 och sac-receptorerna vasopressinfrisättning.3

den mest potenta stimulansen för vasopressinfrisättning är en ökad plasmaosmolalitet. Centrala osmoreceptorer i de subforniska organkärnorna, som ligger utanför blod-hjärnbarriären, övervakar systemisk plasma-osmolalitet. Perifera osmoreceptorer finns i portalvenerna och ger tidig varning om intagen mat och flytande osmolalitet. Signaler överförs via vagus till nucleus tractus solitarius, area postrema och ventrolateral medulla, och slutligen till paraventrikulära kärnor och supraoptiska kärnor, där vasopressin tillverkas i de magnocellulära neuroncellkropparna. Osmolalitet kontrolleras fint i intervallet 275-290 mOsm kg-1. En minskning med 2% av det totala kroppsvattnet resulterar i en fördubbling av plasmakoncentrationen av vasopressin. Detta verkar på V2-receptorer som ökar uppsamlingskanalens permeabilitet för vatten. Omvänt kommer en 2% ökning av det totala kroppsvattnet att resultera i maximal undertryckning av vasopressinfrisättning och maximalt utspädd urin på 100 mOsm kg−1.

plasmavolym och den resulterande förändringen i artärtrycket är mindre känsliga kontroller av vasopressinfrisättning, men det potentiella svaret överstiger långt det som induceras av förändringar i plasma-osmolalitet. En 20-30% minskning av medelartärtrycket (MAP) behövs för att inducera ett svar. Detta resulterar i en minskad arteriell baroreceptorutgång som orsakar en exponentiell ökning av vasopressinfrisättning. Svaret på en minskning av plasmavolymen och dess effekt på vasopressinfrisättning är inte väldefinierat men är troligen kvalitativt och kvantitativt likartat. En 8-10% minskning av plasmavolymen, detekterad av atriella sträckreceptorer, krävs för att inducera en exponentiell ökning av vasopressinfrisättning. En minskning av plasmavolymen ökar osmoreceptorernas känslighet och vice versa. Men när plasmavolymen minskar blir det allt svårare att upprätthålla en normal plasma-osmolalitet. Försvaret av plasmavolymen har alltid företräde framför plasma osmolalitet. Mindre är känt om akuta förhöjningar i arteriellt tryck och volym, men båda verkar undertrycka vasopressinfrisättning.4

farmakologi

i de flesta däggdjur är 8-arginin vasopressin det inhemska antidiuretiska hormonet. Ursprungliga preparat extraherades från bakre hypofysceller (Fig. 1). Det görs nu som en syntetisk peptid, argipressin. Det metaboliseras på ett sätt som liknar endogent vasopressin och har en halveringstid på 24 min.

Tri-glycyl-lysin-vasopressin är terlipressin eller glypressin. Arginin ersätts med lysin vid position 8 och har tre glycinrester i början av peptiden. Lysinsubstitutionen gör den identisk med gris vasopressin. De tre glycinresterna gör terlipressin till en prodrug. I kroppen klyvs dessa enzymatiskt av endotelpeptidaser för att producera lysin vasopressin. Den har en eliminationshalveringstid på 50 min, men en effekthalveringstid på 6 h.

Desmopressin (1-deamino-8-o-arginin-vasopressin, DDAVP) är en syntetisk analog av arginin vasopressin. Det har 10 gånger den antidiuretiska verkan av vasopressin, men 1500 gånger mindre vasokonstriktorverkan. Dessa modifieringar gör ämnesomsättningen långsammare (halveringstid på 158 min).

terapeutiska användningar

kranial diabetes insipidus

orsakerna till diabetes insipidus anges i Tabell 2. Vid kranial diabetes insipidus saknas vasopressin på grund av förstörelse av en del eller hela hypotalamus eller hypofysen. Detta står i kontrast till nefrogen diabetes insipidus där det finns ett motstånd från njurarna mot vasopressins verkan. Kliniskt producerar patienten stora mängder utspädd urin. Den viktigaste funktionen är att urin osmolalitet är olämpligt låg jämfört med plasma osmolalitet. Desmopressin (DDAVP) kan minska polyuri, nokturi och polydypsi. Det ges nasalt, sublinguellt, i. m., eller om i kritisk vårdinställning, i. v..

syndrom av olämpligt antidiuretiskt hormon

syndromet av olämpligt antidiuretiskt hormon är en form av hyponatremi där nivån av antidiuretiskt hormon är olämpligt för osmotiska eller volymstimuli, nästan en omvänd av kranial diabetes insipidus. Orsakerna kan grupperas i ektopisk utsöndring av tumörer, särskilt småcellscancer i lungan, störningar i centrala nervsystemet, inklusive tumörer, infektion och trauma, och lungskador, främst infektioner och läkemedel, till exempel karbamazepin. Det finns strikta diagnostiska kriterier som inkluderar behovet av normovolemi, normal endokrin, hjärt-och leverfunktion, i närvaro av osmolalitet i urinen större än osmolalitet i plasma. Behandling är korrigering av hyponatremi som är lämplig för hastigheten på början och utrotning av den bakomliggande orsaken.

Blödningsavvikelser

Vasopressin verkar via extra-renala V2-receptorer för att öka övervägande FVIII: c och VWF. Dessa åtgärder är mycket användbara vid vissa typer av Von Willebrands sjukdom och i milda former av hemofili A, där det finns en relativ brist på FVIII:c. på samma sätt kan patienter med nedsatt trombocytfunktion på grund av läkemedel som aspirin eller njursvikt, DDAVP (0,3 kg kg−1 i.v. över 15-30 min) vara användbara före mindre kirurgiska ingrepp. Den exakta mekanismen för dess effekt i dessa situationer är inte helt förstådd, men ökningen av FVIII-nivåer som möjliggör aktivering av FX och effektivare aktivering av blodplättar är alla viktiga.5

esofageal varicealblödning

vid kronisk leversjukdom resulterar leverfibros i en ökning av portalt venöst tryck eftersom det mesenteriska blodet kräver ökat tryck för att strömma genom den ärrade levern. Så småningom öppnas säkerhetscirkulationen för att tillåta återföring av blod till den systemiska cirkulationen genom shuntar. En av dessa är de inre och yttre gastroesofageala venerna. Dessa vener blir ökande dilaterade och bildar varicer. Vasopressin, som verkar via V1-receptorer, minskar portalblodflödet, portalsystemiskt säkerhetsblodflöde och varicealtryck. Dess biverkningar inkluderar ökat perifert vaskulärt motstånd, minskad hjärtproduktion och minskat koronärt blodflöde. Den kombinerade användningen av glyceryltrinitrat med vasopressin har visat sig minska dessa biverkningar. Terlipressin, en prodrug av vasopressin, används oftare. En Cochrane-granskning6 fann att terlipressin gav en relativ riskreduktion i mortalitet från varicealblödning på 34% jämfört med placebo. IV-dosen är typiskt 2 mg 4 timme.

Asystolisk hjärtstillestånd

epinefrin har ansetts vara det viktigaste läkemedlet för återupplivning i över 100 år. Nyligen har vissa tvivel gjutits över dess användning. Patienter som framgångsrikt återupplivades med epinefrin visade ökad myokardiell syreförbrukning och ventrikulära arytmier, ventilations–perfusionsmatchning och myokardiell dysfunktion efter återupplivning. Hos överlevande av hjärtstopp har vasopressinnivåerna visat sig vara högre än hos de som dog. Wenzel och colleagues7 utförde en multicenter randomiserad dubbelblind studie hos 1186 patienter som hade hjärtstopp utanför sjukhuset. De tilldelades slumpmässigt för att få antingen 40 IE vasopressin eller 1 mg epinefrin under återupplivning. I den asystoliska gruppen nådde betydligt fler patienter sjukhus som fick vasopressin jämfört med dem som fick epinefrin (29% mot 20%, P=0,02). I vasopressin-gruppen släpptes 4,7% från sjukhus jämfört med 1.5% i epinefringruppen. Av de 732 patienter där spontan cirkulation inte uppnåddes initialt, hos dem som fick vasopressin sedan epinefrin, nådde 25,6% sjukhus och 6,7% släpptes jämfört med 16,4% och 1,7% av dem som fick epinefrin ensam. Det fanns ingen skillnad mellan grupperna hos de patienter som drabbades av pulslös elektrisk aktivitet eller ventrikulär fibrillering hjärtstopp. Det finns ett förslag om att vasopressin kan fungera bättre än epinefrin vid hypoxemiska, acidotiska tillstånd. Andra studier har visat ett varierande svar på vasopressin i alla former av hjärtstillestånd. Dessa skillnader kan vara relaterade till dålig initial hjärt-lungåterupplivning och förlängd tid till avancerat livsstöd. Trenden föreslår ett bättre resultat i vasopressingrupperna, om det var försenad eller långvarig återupplivning. Användningen av epinefrin i återupplivning är universell, men det finns en brist på bevis för att visa att det förbättrar överlevnaden hos människor. De europeiska återupplivningsriktlinjerna anger att det inte finns tillräckliga bevis för användning av vasopressin med eller i stället för epinefrin vid någon typ av hjärtstillestånd och att ytterligare bevis krävs.

septisk chock

orsaken till hypotoni vid septisk chock är multifaktoriell. Olämplig vasodilation äventyrar organperfusion. Vätska, vasokonstriktorer och inotroper används vanligtvis för att upprätthålla artärtrycket. Norepinefrin är den vanligaste vasokonstriktorn. Tyvärr kan hjärt-och vaskulär glatt muskel bli resistent, vilket kräver ökande doser noradrenalin. Detta ger negativa effekter som inkluderar ökande vävnadssyrebehov, reducerande njur-och mesenteriskt blodflöde, lunghypertoni och arytmier. Vasopressins roll för att upprätthålla artärtrycket har undersökts vid septisk chock. Landry och kollegor8 var de första som visade att vasopressin var olämpligt lågt i vasodilatorisk septisk chock. Hos 19 patienter med vasodilatorisk septisk chock var vasopressinnivåerna 3.1 pg ml-1 med systoliskt arteriellt tryck (SAP) på 92 mm Hg och hjärtutgång på 8 liter min−1 (Alla data ges som medelvärden). Hos patienter som hade kardiogen chock var vasopressinnivåerna 22,7 pg ml−1. Om en infusion av 0,04 IE min−1 vasopressin startades ökade SAP från 92 till 146 mm Hg och minskade sedan när vasopressin drogs tillbaka. En infusion på 0, 01 IE min−1 visade sig öka vasopressinnivåerna till det normala intervallet hos dessa patienter vilket tyder på att minskad utsöndring, inte ökad metabolism, var orsaken till vasopressinbrist.

varför vasopressin är låg i septisk chock är öppen för gissningar. Det verkar finnas ett bifasiskt svar. Initialt är vasopressinnivåerna förhöjda men 6 timmar efter början av hypotoninivåerna kan vara olämpligt låga för graden av hypotoni. Möjliga förklaringar inkluderar utmattning av butiker och dysfunktion i det autonoma nervsystemet. Stora doser noradrenalin är hämmande för vasopressinfrisättning. Kväveoxid, en inflammatorisk mediator, kan också verka på hypofysen för att förhindra frisättning.4

många fallstudier och små studier visar vasopressin ökar arteriellt tryck i septisk chock. Den största randomiserade prospektiva kontrollerade studien publicerades 2003 av Dunser och kollegor.9 i denna studie randomiserades 48 patienter med katekolaminresistent vasodilatorisk chock prospektivt för att få en kombinerad infusion av vasopressin, 4 IE h−1 (0, 066 IE min−1) och noradrenalin eller noradrenalin enbart för att upprätthålla en karta över 70 mm Hg. Vasopressin-gruppen visade en signifikant ökning av MAP, hjärtindex, systemiskt vaskulärt resistansindex och vänster-ventrikulär stroke arbetsindex samt minskade noradrenalinbehov och hjärtfrekvens. Jämfört med norepinefringruppen var det bättre bevarande av tarmslemhinnans blodflöde och en signifikant lägre förekomst av takyarytmier.

vid sepsis finns en ökad känslighet för vasopressin. De teorier som föreslås inkluderar ökad receptortäthet eftersom endogena vasopressinnivåer reduceras och förändring i receptoruttryck på olika kärlbäddar med möjliga förändringar i signaltransduktion. Vasopressin och noradrenalin tros ha en synergistisk verkan när de används tillsammans. Vasopressin ökar intracellulärt kalcium, upprätthåller vaskulär ton när norepinefrinreceptorkänsligheten reduceras. Vid endotoxisk chock orsakar överdriven aktivering av kaliumkänsliga ATP-kanaler ökad kaliumkonduktans som leder till stängning av spänningsstyrda kalciumkanaler och minskning av vaskulär ton. Vasopressin blockerar dessa kaliumkänsliga ATP-kanaler, vilket återställer vaskulär ton. Den ytterligare åtgärden på andra hormonsystem som kortisol och endotelin1 kan också spela en roll vid upprätthållandet av artärtrycket.

användningen av vasopressin är inte utan biverkningar. Myokardischemi kan förekomma, men denna effekt begränsas genom att undvika höga doser. En varierad effekt på splanchniskt blodflöde har hittats. Vid lägre doser uppstår ett minimalt svar förutsatt att patienterna är tillräckligt intravaskulärt fyllda. Både dosering och tidpunkt för användning av vasopressin vid sepsis undersöks för närvarande. I litteraturen används emellertid ett dosintervall på 0,01−0,04 IE min-1 för att ersätta fallande vasopressinnivåer. Det startas vanligtvis när ökande noradrenalindoser används för att upprätthålla arteriellt tryck. Det administreras bäst genom central åtkomst eftersom extravasationer kan orsaka hudnekros.

vasopressin and septic shock trial (VASST)10 var den första multicenter, blindade randomiserade studien som jämförde lågdos vasopressin med noradrenalin hos 778 patienter med septisk chock. Användningen av vasopressin minskade inte dödligheten men visade sig vara lika säker som noradrenalin. Vasopressin erkänns som ett komplement vasopressor i de överlevande Sepsis riktlinjer och säkerligen dess användning ökar, men ytterligare undersökningar behövs för att definiera dess exakta roll i sepsis relaterad hypotension.