vetenskapen om narkolepsi

ny forskning har visat att narkolepsi med kataplexi orsakas av brist på hypokretiner, viktiga hjärnkemikalier som hjälper till att upprätthålla vakenhet och förhindra att REM-sömn uppstår vid fel tidpunkter.

Hypokretiner är neurotransmittorer, kemikalier som överför signaler från en neuron till en målneuron. Hypokretiner produceras endast av ett litet kluster av neuroner i hypotalamus, en hjärnregion som ligger ungefär bakom ögonen och mellan öronen. Av miljarder neuroner i hjärnan producerar endast cirka 100 000-200 000 hypokretiner. Hypokretiner frigörs från dessa neuroner under vakenhet och binder till specifika hypokretinreceptorer på målneuroner, vilket ökar aktiviteten hos dessa neuroner.

Hypokretiner upptäcktes först 1998 när två forskargrupper oberoende identifierade dem i hjärnan. 1, 2 en grupp namngav dem hypokretin-1 och -2, och den andra gruppen namngav dem orexin-A och-B. (Denna webbplats använder termen ”hypokretiner”, eftersom detta namn föredras av kliniker.)

Hypokretiner och hjärnfunktion
hos individer utan narkolepsi och vars sömn är väl reglerad frigörs hypokretiner under vakenhet och ökar aktiviteten i målneuroner som främjar vakenhet och undertrycker sömn med snabb ögonrörelse (REM). Hos människor som har narkolepsi med kataplexi dör de flesta av de hypokretinproducerande neuronerna av. Den därav följande bristen på hypokretiner resulterar i varaktig sömnighet och dålig kontroll av REM-sömn. I själva verket kan REM-sömn bli så dåligt reglerad att förlamningen eller drömmen som normalt bara förekommer i REM-sömn kan blandas i vakenhet och orsaka kataplexi och drömlika hallucinationer.

även om mycket har lärt sig om narkolepsi med kataplexi, är betydligt mindre känt om orsaken till narkolepsi utan kataplexi. Mest sannolikt orsakas det av mindre allvarlig skada på hypokretinneuronerna, vilket resulterar i färre och mindre allvarliga symtom. (Se viktiga upptäckter nedan för mer om några av de studier som har belyst hypokretins roll i narkolepsi.)

hur hypokretinförlust påverkar hjärnan
förutom att avslöja hypokretinneurons normala roll i hjärnan har forskning gett många insikter om hur en förlust av hypokretinsignalering orsakar sömnighet och kataplexi.

många forskare teoretiserar att sömnighet av narkolepsi är en följd av ”sömnstabilitet”, ett tillstånd där tröskelvärdena mellan vakna och sömn lätt korsas, vilket resulterar i både fragmenterad vakenhet under dagtid och fragmenterad sömn på natten.

under normal vakenhet skickar hypokretinneuroner signaler som ger långvariga ökningar i aktiviteten hos många andra neuroner som är nödvändiga för att upprätthålla vakenhet och vakenhet. Dessa neuroner inkluderar de som producerar viktiga neurotransmittorer som noradrenalin, serotonin och dopamin. Vid narkolepsi kan förlusten av hypokretiner resultera i minskad eller inkonsekvent aktivitet i dessa målneuroner. Som en konsekvens kan personer med narkolepsi vara helt uppmärksamma ibland, men har stora svårigheter att upprätthålla denna vakenhet under långa perioder.

kataplexi och sömnförlamning är ovanliga tillstånd där hjärnkretsarna som producerar förlamning under REM-sömn blir aktiva under vakenhet. Under REM-sömn förlamas de flesta muskler av kretsar i nedre hjärnstammen och ryggmärgen. Dessa förlamningskretsar blockeras normalt av noradrenalin och serotonin under vakenhet. Med förlust av hypokretiner kan nivåerna av dessa två neurotransmittorer vara lägre, vilket möjliggör förlamning även under vakenhet. Denna observation ger den huvudsakliga motiveringen för behandling av kataplexi med antidepressiva medel som ökar hjärnans nivåer av noradrenalin och serotonin.

pågående forskning börjar också avslöja hur kataplexi kan utlösas av positiva känslor. Amygdala och prefrontal cortex är hjärnregioner som reglerar känslomässiga svar och ansluter till förlamningsvägarna i hjärnstammen. Neuroner i amygdala och prefrontal cortex är aktiva under kataplexi, och inaktivering av någon av dessa regioner minskar markant kataplexi hos möss med narkolepsi. Eftersom dessa utlösande vägar blir bättre förstådda kan det vara möjligt att rikta in dem med nya mediciner.

förstå hur narkolepsi utvecklas
under de senaste åren har forskare gjort goda framsteg när det gäller att förstå processen som dödar hypokretinneuronerna.

genetiska faktorer spelar tydligt en roll. De flesta med narkolepsi har ärvt en gen som kodar för humant leukocytantigen (HLA) DQB1*06:02, vilket är viktigt för immunfunktionen. Denna gen finns i 12-25% av den allmänna befolkningen, och det ökar risken för att utveckla narkolepsi 7 – till 25-faldigt.3 ytterligare gener kan öka eller minska risken för att utveckla narkolepsi, och som HLA-DQB1*06:02 påverkar de flesta av dessa immunsystemets funktioner. Normalt dödar immunsystemet bakterier och virus. Dessa upptäckter tyder på att narkolepsi är en autoimmun sjukdom där immunsystemet av misstag dödar de hypokretinproducerande neuronerna.

forskare börjar nu identifiera några av utlösarna för denna autoimmuna attack på hypokretinneuronerna. Strax efter början av narkolepsi tenderar människor att ha ökade nivåer av antikroppar mot streptokocker, bakterierna som orsakar strep hals och andra infektioner.4 dessutom börjar narkolepsi oftast på sen vår och tidig sommar, vilket tyder på att en autoimmun attack på hypokretinneuronerna kan utlösas av strep eller annan vinterinfektion.5

det mest övertygande beviset på att en immunprocess kan döda hypokretinneuronerna kommer från en händelse som utlöste en ökning av narkolepsi i Skandinavien och vissa andra delar av Nordeuropa. Vintern 2010-2011 var regeringar och allmänheten mycket oroade över en allvarlig form av influensa, känd som H1N1, som spred sig runt om i världen. I många länder fick de flesta av befolkningen vaccination mot denna influensa, och Finland och några andra nordeuropeiska länder valde att använda ett mycket starkt märke av H1N1-vaccin som kallas Pandemrix. En till två månader efter att ha fått detta vaccinmärke utvecklade dussintals barn narkolepsi, och totalt sett ökade frekvensen av nya fall av narkolepsi hos barn 8 – till 12-faldigt.6, 7 viktigt är att alla dessa barn som utvecklade narkolepsi Bar genen HLA-DQB1 * 06:02. Endast ett fåtal vuxna verkade utveckla narkolepsi i samband med detta vaccin.8 (Pandemrix, som inte längre används någonstans, licensierades aldrig för användning i USA.)

under de senaste åren har flera forskningslaboratorier funnit att vuxna och barn med narkolepsi kan ha T-celler, en typ av immunsystemcell, som selektivt riktar sig mot orexinpeptiderna.21-24 dessa T-celler kan direkt döda orexinneuronerna, eller mer troligt, de utlöser andra immunceller för att skada och döda orexinneuronerna.

således verkar det som om tre faktorer är viktiga för utvecklingen av narkolepsi:

• gener som påverkar immunsystemet, såsom HLA-DQB1 * 06:02

• en utlösande faktor som aktiverar immunsystemet, såsom infektion med strep

• en sårbar ålder under vilken immunsvaret eller vissa egenskaper hos hjärnan gör en autoimmun attack på hypokretinneuronerna mer sannolikt

genom att få en bättre förståelse för denna process hoppas forskare att utveckla mediciner som kan stoppa narkolepsi precis som det börjar och förhindra ytterligare skador på hypokretinneuronerna.

praktiska konsekvenser
vilka är de praktiska konsekvenserna av dessa upptäckter? För det första är det viktigt att erkänna att de ärftliga aspekterna av narkolepsi är en relativt liten oro. Om en förälder har narkolepsi handlar det bara om en 1% chans att hennes eller hans barn kommer att få sjukdomen. Upp till 25% av befolkningen bär genen HLA-DQB1*06:02, men mindre än 1% av dem kommer att utveckla narkolepsi eftersom ytterligare faktorer behövs för att utlösa en attack på hypokretinneuronerna. För det andra, även om det verkar mycket troligt att Pandemrix utlöste narkolepsi hos vissa barn, var detta vaccin ovanligt potent, och framtida vacciner kommer sannolikt att utformas annorlunda nu när denna risk är känd. Det finns inga övertygande bevis för att andra vacciner orsakar eller förvärrar narkolepsi, så det är bra för personer med narkolepsi och deras familjer att få alla rutinvaccinationer.

viktiga upptäckter
narkolepsi beskrevs först av läkare på 1870-talet, men bara under de senaste 15 åren har den bakomliggande orsaken blivit tydlig. Några av de största insikterna om narkolepsi har kommit från laboratorierna av Dr.Emmanuel Mignot från Stanford University och Dr. Jerome Siegel från University of California, Los Angeles. År 2000 upptäckte varje grupp oberoende att narkolepsi med kataplexi orsakas av en förlust av hypokretiner i hjärnan. Dessa och andra värdefulla insikter har avslöjat mycket om hur hjärnan normalt fungerar, liksom vad som går fel vid narkolepsi.

aktuella teorier om hypokretins roll i narkolepsi är baserade på forskningsresultat som inkluderar följande:

• forskning på djur var den första som belyste sambandet mellan narkolepsi och förlust av hypokretiner. Precis som människor med narkolepsi, somnar hundar, råttor och möss med störd hypokretinsignalering ofta och har ofta episoder av kataplexi.9, 10, 11, 12 dessutom kan god mat utlösa kataplexi hos hundar och möss med narkolepsi, vilket tyder på att deras kataplexi utlöses av positiva känslor.13, 14

• forskare undersökte sedan hjärnorna hos personer med narkolepsi med kataplexi och fann konsekvent en minskning med 90-95% av antalet hypokretinproducerande neuroner.15, 16, 17 hypokretin-1 kan också mätas i cerebrospinalvätska, vätskan som omger hjärnan och cirka 90% av personer med narkolepsi med kataplexi har mycket låga eller odetekterbara nivåer av hypokretin-1.18 således verkar det troligt att någon process dödar hypokretinneuronerna, vilket resulterar i narkolepsi med kataplexi.

• hittills är orsaken till narkolepsi utan kataplexi mindre tydlig. Forskare har undersökt hjärnorna hos endast ett fåtal personer med denna typ av narkolepsi, och dessa verkar bara ha en måttlig förlust av hypokretinneuronerna.19 hypokretin – 1-nivåer i ryggradsvätska är vanligtvis normala, även om cirka 30% av dessa individer har låga eller odetekterbara nivåer.18, 20 Bland dessa personer med lågt hypokretin kan ungefär en tredjedel utveckla kataplexi år senare, 20 vilket tyder på att det kan finnas någon pågående skada på hypokretinneuronerna. Således kan narkolepsi utan kataplexi orsakas av en mindre allvarlig skada på hypokretinneuronerna, men eftersom så lite är känt om denna form av narkolepsi är det fortfarande möjligt att det har en helt annan orsak.

se utveckla nya behandlingar för de senaste resultaten om potentiella nya behandlingar för narkolepsi.

1. de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, Danielson PE, Fukuhara C, Battenberg EL, Gautvik VT, Bartlett FS 2: a, Frankel WN, van den Pol AN, Bloom FE, Gautvik KM, Sutcliffe JG. Hypokretinerna: hypotalamus-specifika peptider med neuroexcitatorisk aktivitet. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 322-7.
2. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S, Arch JR, Buckingham RE, Haynes AC, Carr SA, Annan RS, McNulty DE, Liu WS, Terrett JA, Elshourbagy NA, Bergsma DJ, Yanagisawa M. Orexiner och orexinreceptorer: en familj av hypotalamus neuropeptider och G-proteinkopplade receptorer som reglerar Matningsbeteende. Cell 1998; 92: 573-85.
3. Pelin Z, Guilleminault C, Risch N, Grumet FC, Mignot E. HLA-DQB1*0602 homozygositet ökar relativ risk för narkolepsi men inte sjukdomens svårighetsgrad i två etniska grupper. US Modafinil i narkolepsi Multicenter studiegrupp. Vävnadsantigener 1998; 51: 96-100.
4. Aran A, Lin L, Nevsimalova S, Plazzi G, Hong SC, Weiner K, Zeitzer J, Mignot E. förhöjda Anti-streptokockantikroppar hos patienter med nyligen påbörjad narkolepsi. Sova 2009; 32: 979-83.
5. Han F, Lin L, Warby SC, Faraco J, Li J, Dong SX, An P, Zhao L, Wang LH, Li QY, Yan H, Gao ZC, Yuan Y, Strohl KP, Mignot E. Narkolepsi debut är säsongsbetonad och ökat efter 2009 H1N1 pandemi i Kina. Ann Neurol 2011; 70: 410-7.
6. Partinen m, Saarenpaa-Heikkila O, Ilveskoski I, Hublin C, Linna M, Olsen P, Nokelainen P, Alen R, Wallden T, Espo M, Rusanen H, Olme J, Satila H, Arikka H, Kaipainen P, Julkunen I, Kirjavainen T. ökad incidens och klinisk bild av narkolepsi hos barn efter 2009 års H1N1-vaccinationskampanj i Finland. PLoS EN 2012; 7: e33723.
7. Nohynek H, Jokinen J, Partinen M, Vaarala O, Kirjavainen t, Sundman J, Himanen SL, Hublin C, Julkunen i, Olsen P, Saarenpaa-Heikkila O, Kilpi T. AS03 adjuvanterat AH1N1-vaccin associerat med en abrupt ökning av förekomsten av narkolepsi i barndomen i Finland. PLoS EN 2012; 7: e33536.
8. Dauvilliers Y, Arnulf I, Lecendreux M, Monaca Charley C, Franco P, Drouot X, D ’ Ortho MP, Launois S, Lignot S, Bourgin P, Nogues B, Rey M, Bayard S, Scholz S, Lavault s, Tubert-Bitter P, Saussier C, Pariente A. Ökad risk för narkolepsi hos barn och vuxna efter pandemisk H1N1-vaccination i Frankrike. Hjärna 2013; 136: 2486-96.
9. Lin l, Faraco J, Li R, Kadotani h, Rogers W, Lin X, Qiu X, De Jong PJ, Nishino S, Mignot E. sömnstörningen hundnarkolepsi orsakas av en mutation i hypokretin (orexin) receptor 2-genen. Cell 1999; 98: 365-76.
10. Beuckmann CT, Sinton CM, Williams SC, Richardson JA, Hammer RE, Sakurai T, Yanagisawa M. uttryck av en poly-glutamin-ataxin-3 transgen i orexinneuroner inducerar narkolepsi-kataplexi i råttan. J Neurosci 2004; 24: 4469-77.
11. Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell t, Lee C, Richardson JA, Williams SC, Xiong Y, Kisanuki Y, Fitch TE, Nakazato M, hammare RE, Saper CB, Yanagisawa M. narkolepsi i orexin knockout-möss: molekylär genetik för sömnreglering. Cell 1999; 98: 437-51.
12. Mochizuki T, Crocker A, McCormack S, Yanagisawa M, Sakurai T, Scammell TE. Behavioral State instabilitet i orexin knock-out möss. J Neurosci 2004; 24: 6291-300.
13. Foutz AS, Delashaw JB Jr., Guilleminault C, Dement WC. Monoaminerga mekanismer och experimentell kataplexi. Ann Neurol 1981; 10:369–76.
14. Oishi Y, Williams RH, Agostinelli L, Arrigoni E, fylligare PM, Mochizuki T, Saper CB, Scammell TE. Roll av den mediala prefrontala cortexen i kataplexi. J Neurosci 2013; 33: 9743-51.
15. Ännickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, Aldrich M, Cornford M, Siegel JM. Minskat antal hypokretinneuroner vid human narkolepsi. Neuron 2000; 27: 469-74.
16. Peyron C, Faraco J, Rogers W, Ripley B, Overeem S, Charnay Y, Nevsimalova S, Aldrich M, Reynolds D, Albin R, Li R, Hungs M, Pedrazzoli M, Padigaru M, Kucherlapati M, Fan J, Maki R, Lammers GJ, Bouras C, Kucherlapati R, Nishino S, Mignot E. en mutation i ett fall av tidig debut narkolepsi och en generaliserad frånvaro av hypokretinpeptider i humana narkoleptiska hjärnor. Nat Med 2000; 6: 991-7.
17. Crocker A, Espana RA, Papadopoulou M, Saper CB, Faraco J, Sakurai T, Honda M, Mignot E, Scammell TE. Samtidig förlust av dynorfin, NARP och orexin vid narkolepsi. Neurologi 2005; 65:1184–8.
18. Mignot e, Lammers G, Ripley B, Okun M, Nevsimalova S, Overeem S, Vankova J, Svart J, hård J, Bassetti C, Schrader H, Nishino S. rollen av cerebrospinalvätskehypokretinmätning vid diagnos av narkolepsi och andra hypersomnier. Arch Neurol 2002; 59: 1553-62.
19. Ännickal TC, Nienhuis R, Siegel JM. Lokal förlust av hypokretin (orexin) celler i narkolepsi utan kataplexi. Sova 2009; 32: 993-8.
20. Ochlauer O, Moore h 4: e, Hong SC, Dauvilliers Y, Kanbayashi T, Nishino S, Han F, Silber MH, Rico T, Einen M, Kornum BR, Jennum P, Knudsen S, Nevsimalova S, Poli F, Plazzi G, Mignot E. prediktorer för hypokretin (orexin) brist i narkolepsi utan kataplexi. Sova 2012; 35: 1247-55F.
21. Latorre D, et al. T-celler hos patienter med narkolepsi riktar sig mot självantigener av hypokretinneuroner. Natur. 2018; 562:63-8.
22. Kornum BR, et al. Frånvaro av autoreaktiva CD4_ T-celler riktade mot HLA-DQA1*: 02 / DQB1 * 06:02 begränsade hypokretin / orexin eipitoper i narkolepsi typ 1 när de detekteras av EliSpot. J Neuroimmunol. 2017; 309:7-11.
23. Luo G, et al. Frånvaro av autoantikroppar mot hypokretinreceptor 2 i fall av narkolepsi efter Pandemrix. PLoS One. 2017; 12: e0187305.
24. Cogswell AC, et al. Barn med narkolepsi typ 1 har ökat T-cellsvar på orexiner. Ann Clin Transl Neurol. 2019; 6:2566-72.