Der er stor interesse for udviklingen af nye lægemidler eller metoder, der kan lindre allergiske sygdomme ved at påvirke molekylære ige-aktiviteter på en måde, der er sikker, effektiv og praktisk (tabel 1).
metoder til neutralisering af IgE i blod
IgE er et vigtigt mål for allergisk sygdomsterapi. Den vigtigste metode til IgE-neutralisering, der forfølges, involverer opnåelse af specifik binding og neutralisering af fri IgE i serum for at forhindre det i at binde receptorer på målceller og derved hæmme allergeninducerede tidlige/sene allergiske reaktioner (Fig. 1).
ordning med anti-IgE-terapistrategier for IgE-medierede allergiske sygdomme. Gennem immunoadsorption kan frie ige ‘ er i serum bindes specifikt og neutraliseres og derved forhindre IgE-tilknytning til IgE-receptorer på målceller og således undertrykke tidlige/sene allergireaktioner. CTLA4Fce og lignende midler undertrykker fremkomsten af allergiske reaktioner ved at reducere antallet af effektorceller og dermed mængden af allergiske mediatorer. Immunologiske lægemidler lindrer allergier ved at undertrykke IgE + B-celler og kontrollere IgE-generation
Immunoadsorption
Immunoadsorption (ia), også kaldet immunaferese, er blevet vedtaget som en effektiv behandling af autoantistofmedierede sygdomme . Ia bruger plasmaferese til at fjerne immunoglobulin og immunkomplekser og i cytaferese, immunceller fra kredsløbet . I overensstemmelse hermed kunne IA anvendes med succes hos patienter med svær atopisk dermatitis og høje totale serum-IgE-niveauer . En IgE-specifik adsorber, kaldet IgEnio, er blevet udviklet . Pilotundersøgelsen indikerer, at IgEnio kan anvendes til behandling af pollen-inducerende allergisk astma .
Omalisumab
Omalisumab, der er udviklet af Novartis Larsen, er et rekombinant humaniseret monoklonalt antistof mod IgE . Det binder selektivt til CE3-domænet i Fc-fragmentet på den tunge kæde af fri IgE, hvilket reducerer IgE-tilgængeligheden markant . Fordi CE3-domænet medierer IgE-binding med IgE-receptorkæden, interfererer omalisumab med IgE-fceri-interaktion og forhindrer derved mastcelle/basofil degranulering og i sidste ende reducerer aktiveringen af inflammatoriske celler og frigivelsen af proinflammatoriske faktorer . Derudover understøtter IgE-binding af FceRII på B-celler antigenfangst og Th2-aktivering. Således kan omalisumab blokere IgE-medierede antigenpræsenterende processer og hæmme Th2-amplifikation af inflammatoriske reaktioner .
dog er omalisumab forbundet med sikkerhedsmæssige betænkeligheder. Fordi det ikke kan reducere IgE-niveauer hurtigt, kræver det en lang (flere uger) kontinuerlig behandlingscyklus . US Food and Drug Administration (FDA) advarer om, at langvarig brug af omalisumab øger risikoen for arteriel trombose lidt og kan have negative virkninger på hjerte-og cerebral kredsløb . Da det langsigtede regime er dyrt, anbefales omalisumab primært til alvorlige astmatilfælde . Desuden resulterede behandling med omalisumab til patienter med kronisk spontan urticaria i kliniske fordele efter 12 ugers behandling, da niveauerne af fceri og IgE-ekspression på perifere blodbasofiler hurtigt blev reduceret .
derudover blev CMAB007, en biosimilær af omalisumab, udviklet af National Engineering Research Center Of antistof Medicine of China. Det har den samme aminosyresekvens som omalisumab og er afsluttet fase III klinisk forsøg i Kina godkendelse af lokale afdelinger . Nu er lægemidlet CMAB007 til behandling af patienter med allergisk astma under store kliniske forsøg (NCT03468790) i Kina, som er et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret fase III-studie med flere centre.
Ligelisumab (KGE031)
Ligelisumab, der også er udviklet af Novartis, er et humaniseret IgG1 monoklonalt antibodytargeting af Ce3-regionen IgE . Dette hæmmer bindingen af fri IgE til mastceller og basofiler, hvilket blokerer den allergiske reaktionskaskade og giver kliniske fordele for patienter, der lider af IgE-medierede allergiske sygdomme.
kliniske fase II-forsøg, der undersøgte farmakokinetikken, farmakodynamikken og sikkerheden af ligelisumab, viste, at det kan nedsætte IgE-niveauerne mere effektivt end omelisumab via hæmning af IgE-fceri-bindingen, og at det kan give bedre resultater, som det fremgår af hudprik-allergentestresponser . Derfor har ligelisumab potentialet til at være et godt anti-IgE lægemiddel til allergi terapi.
MEDI4212
MEDI4212, et humaniseret IgG1-monoklonalt antistof genereret af fagvisningsteknologi, neutraliserer fri IgE ved selektivt at binde til CE3-og Ce4-domænerne i IgE . Affiniteten af MEDI4212 til human IgE blev påvist at være 1,95 pM in vitro, hvilket er hundrede gange højere end omalisumabs . Fordi CE3-regionen er afgørende for IgE-interaktion med dets receptorer, hæmmer MEDI4212 bindingen af IgE med FceRI/FceRII.
et klinisk fase i-forsøg (NCT01544348) viste, at MEDI4212 er mere effektivt end omalisumab til at reducere serum-IgE-niveauer hos patienter med IgE-niveauer på 30 IE/mL, og at MEDI4212-behandling reducerer fceri-ekspression på dendritiske celler og basofiler . Farmakokinetisk analyse viste imidlertid, at MEDI4212 fjernes hurtigt in vivo, hvilket gør langvarig indtagelse sandsynligvis nødvendig for vedligeholdelse af IgE-suppression .
MEDI4121 kan mutageniseres for at forbedre lægemidlets farmakokinetiske egenskaber. En variant af MEDI4121, hvor Fc-fragmentet blev ændret for at forbedre affiniteten for FcyRIIIa, som nedregulerer IgE-ekspression af B-celler, før de har differentieret sig til IgE-udskillende plasmaceller . Derfor er MEDI4121-varianter nye immunterapeutiske kandidater til både IgE-neutralisering og IgE+ B-celleeliminering.
rekombinant enkeltkædet variabelt fragment (ScFv) antistof
rekombinant ScFv fremstilles ved cDNA, der koder for de tunge og lette ig-kæder. Biosensorbaserede studier har vist, at rekombinant ScFv binder humant IgE hurtigt og effektivt (affinitet, 1,52 g 10-10 M) . Det kan binde cellebundet IgE (dvs .IgE+ B-celler) såvel som fri IgE in vivo. In vitro-eksperimenter viste, at rekombinant ScFv ikke tværbinder med IgE+ effektorceller eller udløser basofil/mastcellegranulering. Rekombinant ScFv kan også bruges til at undersøge IgE-aktiviteter under både sunde og sygdomsbetingelser, hvilket gør det til et nyttigt lægemiddeludviklingsværktøj.
IgE-effektorcelleinhibering
Immuneffektorceller, herunder mastceller, basofiler, eosinofiler, som er kritiske for eliminering af fremmede stoffer og antigener, er de vigtigste kilder proinflammatoriske faktorer. Især er mastceller de nøgleceller, der inducerer allergisk astma, og antallet af mastceller hos astmatiske patienter er forhøjet markant . Efter stimulering af allergener udskiller mastceller autacoidmediatorerne histamin, prostaglandin (PG) D2 og leukotrien (LT) C4, som er i stand til at inducere bronchokonstriktion, slimudskillelse og slimhindeødem, alle træk ved astma . Basofiler degranulerer til øjeblikkelig frigivelse af histamin, genererer hurtigt LTC4 og producerer Th2 cytokiner giver det mekanistiske grundlag, hvorved basofiler kan forårsage øjeblikkelig overfølsomhed kliniske symptomer . Det øgede antal basofiler er almindelige under anafylaktisk reaktion . Således reducerer antallet af effektorceller det materielle grundlag for anafylaksi og kan hæmme den grundlæggende udvikling af allergiske reaktioner.
Anti-Fceri Fab-konjugeret celastrol-loaded polymere miceller
Celastrol er bioaktiv forbindelse ekstraheret fra Tripterygium vilfordii (Thunder god vine), der kan inducere T-celler apoptose . Målretning af celastrol specifikt mod mastceller på en måde, der også reducerer dets toksicitet, er således en attraktiv potentiel vej til behandling af allergisk sygdom. Denne tilgang er blevet forfulgt ved tværbinding af celastrol med anti-fceri Fab, som har vist sig at inducere mastcelleapoptose, hvilket med dem eliminerer deres proinflammatoriske faktorlast og begrænser celastrol-toksicitet . Behandling af allergiske astma-modelmus med anti – Fceria Fab-konjugerede polymere miceller blev vist at reducere sekretion af inflammatoriske faktorer og eosinofil infiltration hurtigt og føre til remission af symptomer på ovalbumin-inducerede allergiske betændelsessymptomer . Evnen af anti – fceria Fab-konjugeret celastrol-belastede polymere miceller til både at blokere IgE-binding af mastceller og inducere mastcelleapoptose gør det til et meget attraktivt lægemiddel til type i allergiske sygdomme såvel som for andre mastcellerelaterede sygdomme.
anti-fceria Fab-konjugerede polymere miceller har vist sig at reducere allergiske reaktioner mere effektivt end omalisumab . Følgende biokemiske faktorer kan ligge til grund for denne gunstige virkning: (1) udvidelse af farmakokinetikken med polymere miceller; (2) Fremme af lægemiddelaggregering i målvæv og målceller; og (3) konkurrencedygtig binding med FceRI på overfladen af mastceller, hvilket resulterer i reduceret mastcelledegranulering.
syntetisk cytotoksisk t-lymfocytassocieret protein 4 (CTLA4) fusioneret med Fce
CTLA4 (aka, CD152) er en proteinreceptor, der fungerer som et immunkontrolpunkt, nedregulerer immunresponser. Det udtrykkes konstitutivt i CD4 + CD25+Rævp3 + regulerende T-celler, men opreguleres kun i konventionel t-cellersupon-aktivering. CTLA4 er homolog med T-celle co-stimulerende proteinCD28, og begge molekyler binder CD80(B7-1) og CD86 (B7-2) på antigenpræsenterende celler . Det binder CD80 og CD86 med større affinitet og aviditet end CD28, hvilket gør det muligt at udkonkurrere CD28 for sine ligander . CTLA4 transmitterer et hæmmende signal til T-celler, mens CD28 transmitterer et stimulerende signal .
forskere har konstrueret et fusionsprotein indeholdende CD80/CD86-bindende domæne af CTLA-4 og FCE-receptorbindende domæne i IgE H-kæden . Dette rekombinante protein binder både fceri / FceRII og CTLA-4 receptorer (dvs.CD80 og CD86), hvorved Th2-responser undertrykkes. CTLA4 FC Kurt og CD23-CD80 / CD86 kombineres for at danne en flermolekylepolymer, der fungerer som en afstandsstykke til at påvirke produktionen af opløselig CD23. I et forsøg, der involverede humane perifere blodmononukleære celleprøver stimuleret in vitro, reducerede CTLA4 FC Krorat hastigheden af lymfocytproliferation i nærvær af lectin concanavalin A; i det samme eksperiment blev CTLA4 FC-Kurra også vist at binde ige-receptorer på effektorceller og derved påvirke opløselig CD23-biosyntese og hæmme lymfocytproliferation . På grund af dets påviste evne til at påvirke IgE-niveauer og dannelsen af IgE-udskillende celler kan det rekombinante fusionsprotein Ctla4fc-kur være et effektivt lægemiddel til bekæmpelse af IgE-medieret immundefekt og andre relaterede sygdomme .
målretning mod IgE+ B-celler
IgE+ B-celler er kritiske for at kontrollere IgE-produktion. Både forbigående IgE udskilt af plasmablæsninger i blod og langlevende ige udskilt af plasmaceller i knoglemarv påvirkes af IgE+ B-celler .
H47h4)
membranbundet IgE på overfladen af B-lymfocytter er af stor betydning for IgE-produktion. Det har et ekstra 52-aminosyrelangt Cemeksholdigt fragment mellem CH4-domænet i IgE og dets B-cellemembranforankringssegment . Ige-syntese-forpligtede B-celler. CEM er både målspecifikt og cellespecifikt, hvilket gør det til et meget passende lægemiddelmål.
er et nyt kunstigt monoklonalt antistof, der er målrettet mod IgE+ B-celler. Det producerer tværbinding af membranbundne ige-antigenreceptorer på B-celler, hvilket inducerer IgE+ B-celle apoptose og derved reducerer frie IgE-niveauer og hæmmer dannelsen af IgE+ B-celler . Fordi halveringstiden for fri ige er ret kort, repræsenterer dette lægemiddel et effektivt middel til at reducere ige ved at eliminere de celler, der udtrykker membran IgE .
et klinisk fase II-forsøg viste, at kvic er en effektiv kandidat til behandling af allergiske sygdomme sikkert og med høj specificitet . Det blev vist, at det reducerede det totale ige-og specifikke IgE-niveau i serum hos patienter med astma, og denne effekt varede i 6 måneder . Det er håbet, at det vil være nyttigt til behandling og forebyggelse af nogle IgE-medierede sygdomme, især dem, for hvilke der ikke er nogen nuværende medicin til rådighed . Imidlertid gav behandlingen ikke nogen klinisk relevant fordel hos patienter med allergisk astma, der var utilstrækkeligt kontrolleret ved standardbehandling, på trods af den høje evne til at reducere serum-IgE-niveauer og den gode tolerabilitetsprofil .
Bispecific (bsc) IgE-CD3 antistof
Der er flere typer IgE+ B-celler, herunder plasmablaster, plasmaceller og IgE+ hukommelse B-celler . Det tidligste eksperiment, der havde til formål at eliminere IgE+ B-celler, søgte specifikt at modificere T-cellereceptorer i kombination med anti-IgE monoklonal antistofaktivitet . BSc-IgE / CD3-antistoffet er et kunstigt modificeret målretningsantistof, der er specifikt for både IgE og CD3. Det binder specifikt til celler, der udtrykker membranbundet ige og kan omdirigere cytotoksiciteten af prestimulerede humane T-celler mod ige+ B-celler, i det mindste in vitro, uden at forårsage degranulering af mastceller eller frigivelse af fri ige. Bsc-IgE / CD3 er et antistof, der kan eliminere både IgE+ B-celler og fri IgE i serum . Derfor er bsc-IgE / CD3 en ny klasse kandidat medicin til IgE-medierede allergiske sygdomme.
Hsmab7195
Fcyrii-homeostase er involveret i B-celle-homeostase, og fcyrii-abnormiteter fører til autoimmune sygdomme . Et nyt antistof kendt som Hmab7195 blev produceret ved humanisering, affinitetsmodning og Fc-teknik ved anvendelse af et murint anti-IgE-antistof som skabelon . Hmab7195 kan isolere frit IgE i serum og danne immunkomplekser med Fcyrii-og IgE-receptorer på B-celler, der hindrer dannelsen af IgE+ B-celler og reducerer frie og totale IgE-niveauer uden at påvirke antigenisotyperne i andre B-celler . Fordi det har den ekstra evne til at binde Fcyrii, kan Hsmab7195 hæmme IgE+ B-celledifferentiering og derved reducere antallet af IgE-udskillende plasmaceller . Denne pålidelige dobbeltmekanisme kan bruges til at reducere de samlede IgE-niveauer, mens den resterende frie ige kan målrettes kontinuerligt og effektivt. Et klinisk fase i-forsøg (NCT02148744) viste, at Hmab7195 er mere effektivt til at reducere IgE-aktivitet end omalisumab .