FASPS-Symptomerredit
mens avancerede søvn-og vågetider er relativt almindelige, især blandt ældre voksne, er det ekstreme faseforløb, der er karakteristisk for familiært avanceret søvnfasesyndrom (også kendt som familiær avanceret søvnfaseforstyrrelse) sjældent. Personer med FASPS falder i søvn og vågner op 4-6 timer tidligere end den gennemsnitlige befolkning, generelt sover fra 7:30pm til 4:30am. De har også en fri løbende cirkadianperiode på 22 timer, hvilket er betydeligt kortere end den gennemsnitlige menneskelige periode på lidt over 24 timer. Den forkortede periode, der er forbundet med FASP ‘ er, resulterer i en forkortet aktivitetsperiode, hvilket forårsager tidligere søvnudbrud og forskydning. Det betyder, at personer med FASP ‘ er skal forsinke deres søvnbegyndelse og udligne hver dag for at kunne tage med til 24-timers dagen. Når den gennemsnitlige persons søvnfase er forsinket i forhold til deres arbejdsdag søvnfase, oplever personer med FASPS yderligere fremskridt i deres søvnfase.
bortset fra den usædvanlige timing af søvn oplever FASPS-patienter normal kvalitet og mængde søvn. Ligesom generel ASPD forårsager dette syndrom ikke iboende negative virkninger, men søvnmangel kan pålægges af sociale normer, der får enkeltpersoner til at forsinke søvn indtil en mere socialt acceptabel tid, hvilket får dem til at miste søvn på grund af tidligere end normalt vågne tid.
en anden faktor, der adskiller FASPS fra andre avancerede søvnfaseforstyrrelser, er dens stærke familiære tendens og livslange udtryk. 50% af de direkte relaterede familiemedlemmer oplever symptomerne på FASPS, hvilket er et autosomalt dominerende træk. Diagnose af FASP ‘ er kan bekræftes gennem genetisk sekventeringsanalyse ved at lokalisere genetiske mutationer, der vides at forårsage lidelsen. Behandling med søvn og vågne planlægning og lyst lysterapi kan bruges til at forsøge at forsinke søvnfasen til en mere konventionel tidsramme, men behandling af FASPS har vist sig stort set mislykket. Lys eksponering om aftenen (mellem 7: 00 og 9:00), under forsinkelsesområdet som indikeret af faseresponskurven til lys, har det vist sig at forsinke døgnrytmer, hvilket resulterer i senere søvnindtræden og forskydning hos patienter med FASP ‘ er eller andre avancerede søvnfaseforstyrrelser.
DiscoveryEdit
i 1999 gennemførte Louis pt Kursek en undersøgelse ved University of Utah, hvor han opfandt udtrykket familiær avanceret søvnfaseforstyrrelse efter at have identificeret personer med et genetisk grundlag for en avanceret søvnfase. Den første patient, der blev evalueret under undersøgelsen, rapporterede “deaktivering af tidlig aften søvnighed” og “tidlig morgenopvågning”; lignende symptomer blev også rapporteret hos hendes familiemedlemmer. Samtykkende slægtninge til den oprindelige patient blev evalueret såvel som dem fra yderligere to familier. De kliniske historier, søvnlogfiler og aktigrafi mønstre af fagfamilier blev brugt til at definere en arvelig døgnrytmevariant forbundet med en kort endogen (dvs.internt afledt) periode. Forsøgspersonerne demonstrerede et faseforløb af søvnvågne rytmer, der ikke kun adskiller sig fra kontrolpersoner, men også til søvnvågne tidsplaner, der i vid udstrækning anses for at være konventionelle. Forsøgspersonerne blev også evalueret ved hjælp af Horne-Kristberg spørgeskema, et struktureret selvvurderingsspørgeskema, der blev brugt til at bestemme morgen-aften i menneskelige cirkadiske rytmer. Horne-Kristberg-scoringerne af førstegrads slægtninge til berørte personer var højere end for ‘gifte sig’ ægtefæller og ikke-relaterede kontrolpersoner. Mens meget af morgen-og aftenpræference er arvelig, blev allelen, der forårsager FASPS, antaget at have en kvantitativt større effekt på urfunktionen end de mere almindelige genetiske variationer, der påvirker disse præferencer. Derudover blev den cirkadiske fase af forsøgspersoner bestemt ved hjælp af plasma melatonin og kropskernetemperaturmålinger; disse rytmer blev begge fasefremført med 3-4 timer hos FASPS-forsøgspersoner sammenlignet med kontrolpersoner. Pt Kursek-gruppen konstruerede også en stamtavle af de tre fasps-slægtninge, som indikerede en klar autosomal dominerende transmission af søvnfaseforløbet.
i 2001 karakteriserede forskergruppen Phyllis C. see fænotypisk en yderligere familie ramt af asp ‘ er. Denne undersøgelse involverede en analyse af søvn/vågemønstre, daglige præferencer (ved hjælp af et Horne-Kristberg-spørgeskema) og opførelsen af en stamtavle til den berørte familie. I overensstemmelse med etablerede ASPS-kriterier indikerede evalueringen af fagets søvnarkitektur, at den avancerede søvnfase skyldtes en ændring af cirkadisk timing snarere end en eksogen (dvs.eksternt afledt) forstyrrelse af søvnhomeostase, en mekanisme til søvnregulering. Desuden var den identificerede familie en, hvor et ASPS-berørt medlem var til stede i hver generation; i overensstemmelse med tidligere arbejde udført af PT Kurek-gruppen antyder dette mønster, at fænotypen adskilles som et enkelt gen med en autosomal dominerende arvemåde.
i 2001 offentliggjorde forskningsgrupperne pt Kursek og Ying-Hui fu En genetisk analyse af emner, der oplever den avancerede søvnfase, hvilket implicerer en mutation i den CK1-bindende region af per2 til fremstilling af fasps adfærdsmæssige fænotype. FASPS er den første lidelse, der forbinder kendte kerneurgener direkte med humane cirkadiske søvnforstyrrelser. Da PER2-mutationen ikke udelukkende er ansvarlig for at forårsage FASP ‘ er, har den nuværende forskning fortsat evalueret tilfælde for at identificere nye mutationer, der bidrager til lidelsen.
mekanismer (Per2 og CK1) Rediger
to år efter rapportering af fund af FASP ‘er offentliggjorde pt Kurek’ S og Fu ‘s grupper resultater af genetisk sekventeringsanalyse på en familie med FASP’ er. De kortlagde genetisk FASPS-locus til kromosom 2k, hvor meget lidt human genomsekventering derefter var tilgængelig. Således identificerede og sekventerede de alle generne i det kritiske interval. En af disse var Period2 (Per2), som er et pattedyrsgen, der er tilstrækkeligt til opretholdelse af cirkadiske rytmer. Sekventering af hPer2-genet (‘h’ betegner en human stamme i modsætning til Drosophila-eller musestammer) afslørede en serin-til-glycin-punktmutation i Kaseinkinase i (CK1) bindingsdomæne af hPER2-proteinet, der resulterede i hypofosforylering af hPER2 in vitro. Hypofosforyleringen af hPER2 forstyrrer den transkription-translation (negativ) feedback loop (TTFL), der kræves til regulering af den stabile produktion af hPER2-protein. I et vildtype individ transkriberes Per2 mRNA og oversættes til dannelse af et PER2-protein. Store koncentrationer af PER2-protein hæmmer yderligere transkription af Per2 mRNA. CK1 regulerer per2-niveauer ved at binde til et CK1-bindingssted på proteinet, hvilket muliggør phosphorylering, der markerer proteinet til nedbrydning, hvilket reducerer proteinniveauerne. Når proteiner bliver phosphoryleret, falder PER2-niveauerne igen, og per2 mRNA-transkription kan genoptages. Denne negative feedback regulerer niveauerne og ekspressionen af disse cirkadiske urkomponenter.
uden ordentlig phosphorylering af hPER2 i tilfælde af en mutation på CK1-bindingsstedet transkriberes mindre per2 mRNA, og perioden forkortes til mindre end 24 timer. Personer med en forkortet periode på grund af denne fosforyleringsforstyrrelse medfører en 24 timers lys-mørk cyklus, hvilket kan føre til et faseforløb, der forårsager tidligere søvn-og vågemønstre. Imidlertid kræver en periode på 22 timer ikke et faseskift, men et skift kan forudsiges afhængigt af det tidspunkt, hvor motivet udsættes for stimulus, visualiseret på en Faseresponskurve (PRC). Dette er i overensstemmelse med undersøgelser af rollen som CK1 Krist (et unikt medlem af CK1-familien) i ttfl hos pattedyr, og der er udført flere undersøgelser, der ser på specifikke regioner i Per2-transkriptet. I 2005 rapporterede Fu ‘er og PT Kursek’ s laboratorier opdagelse af en mutation i CKI-kur (en funktionelt overflødig form for CK1-kur i fosforyleringsprocessen for per2), der også forårsagede FASP ‘ er. En A-til-G missense-mutation resulterede i en threonin-til-alanin-ændring i proteinet. Denne mutation forhindrede korrekt phosphorylering af PER2. Beviserne for både en mutation i bindingsdomænet for PER2 og en mutation i CKI-Kur som årsager til FASPS styrkes af manglen på FASPS-fænotypen hos vilde individer og af den observerede ændring i den cirkadiske fænotype af disse mutante individer in vitro og et fravær af nævnte mutationer hos alle testede kontrolpersoner. Frugtfluer og mus konstrueret til at bære den humane mutation viste også unormale cirkadiske fænotyper, skønt de mutante fluer havde en lang cirkadisk periode, mens de mutante mus havde en kortere periode. De genetiske forskelle mellem fluer og pattedyr, der tegner sig for denne forskel cirkadiske fænotyper, er ikke kendt. Senest rapporterede pt Kurstek og Fu yderligere undersøgelser af den humane PER2 S662g-mutation og generation af mus, der bærer den humane mutation. Disse mus havde en cirkadisk periode næsten 2 timer kortere end vilde dyr under konstant mørke. Genetiske doseringsundersøgelser af CKI – kur på per2 S662G-mutationen afslørede, at afhængigt af bindingsstedet på Per2, som CK1-kur interagerer med, kan CK1-kur føre til hypo-eller hyperphosphorylering af Per2-genet.