at betændelse spiller en vigtig rolle i depression har fået stor opmærksomhed. Ikke desto mindre tyder stigende data på, at inflammationens virkninger på hjernen kan have bred relevans for vores felt, hvilket bidrager til symptompræsentationer i mange psykiatriske lidelser ud over depression.
forbindelsen mellem inflammation og depression er ubestridelig1. Patienter med svær depression udviser pålideligt stigninger i immunmolekyler, der typisk er forbundet med kronisk inflammation, herunder inflammatoriske cytokiner – såsom tumornekrosefaktor, interleukin (IL)-1 beta og IL‐6 – og akutte fase proteiner, såsom C‐reaktivt protein (CRP)2.
øgede inflammatoriske reaktioner findes også i hjerneprøver efter slagtning af deprimerede individer med aktivering af inflammatoriske signalveje i hjerneparenchyma, handel med immunceller til hjernen og aktivering af mikroglia2.
derudover inducerer administration af inflammatoriske cytokiner, såsom interferon (IFN)‐alfa, eller inflammatoriske stimuli, inklusive tyfusvaccination og endotoksin, depressive symptomer. Inflammatoriske markører, herunder IL-6 og CRP, forudsiger udviklingen af depressive lidelser2. Endelig har blokade af inflammatoriske cytokiner vist sig at reducere depressive symptomer, især hos patienter med autoimmune og inflammatoriske lidelser3, 4.
selvom disse fund understøtter et imponerende argument for en særlig forbindelse mellem betændelse og depression, forekommer øget betændelse kun i en delmængde af deprimerede patienter, der er til stede i 25-50% af dem, afhængigt af prøve4, 5. Faktorer, der bidrager til øget betændelse i depression, inkluderer stress, især stress i det tidlige liv, metaboliske faktorer såsom fedme og metabolisk syndrom, medicinske sygdomme og deres behandlinger og behandlingsresisten2, 6. Så i bedste fald repræsenterer betændte deprimerede personer en depressiv undertype.
øget inflammation findes også i flere andre psykiatriske lidelser, herunder bipolar lidelse, angstlidelser, posttraumatisk stresslidelse (PTSD) og schisofreni2, 7. Således er inflammation agnostisk til diagnose. Faktisk, når signifikant betændelse er til stede, bidrager dens virkninger på neurotransmittere og neurokredsløb til specifikke symptomprofiler, der er relevante for flere psykiatriske lidelser2.
en rig mængde data har dokumenteret virkningerne af betændelse på hjernen1, 2. Inflammatoriske cytokiner og deres nedstrøms signalveje reducerer monoamintilgængeligheden ved at nedsætte syntesen og frigivelsen og øge genoptagelsen af serotonin, noradrenalin og dopamin. Gennem virkninger på astrocytter og mikroglia øger inflammatoriske cytokiner frigivelsen og mindsker genoptagelsen af glutamat, hvilket bidrager til en udslip af overskydende glutamat uden for synapsen, der kan binde til ekstrasynaptiske glutamatreceptorer, hvilket kan føre til eksitotoksicitet2.
inflammatoriske cytokiner aktiverer også kynureninvejen, som genererer neuroaktive metabolitter, herunder kynureninsyre og kinolinsyre, samtidig med at produktionen af vækstfaktorer, såsom hjerneafledt neurotrofisk faktor, reduceres, hvilket bidrager til en forstyrrelse af neurogenese og i sidste ende synaptisk plasticitet1, 2.
i betragtning af at konventionelle antidepressiva virker ved at øge monoamintilgængeligheden, ikke har nogen virkning på glutamatmetabolisme og til dels afhænger af neurogenese for deres effektivitet, er det ikke overraskende, at betændelse er forbundet med behandlingsresistens og forudsiger respons på alternative behandlingsstrategier såsom ketamin og elektrokonvulsiv terapi.
virkningerne af betændelse på neurotransmittersystemer påvirker i sidste ende neurokredsløb. Neuroimaging-undersøgelser indikerer, at neurokredsløb, der regulerer motivation og motoraktivitet, såvel som ophidselse, angst og alarm, påvirkes pålideligt 2. Administration af inflammatoriske stimuli – inklusive IFN‐alfa, tyfusvaccination og endotoksin – reducerer alle aktiviteten i belønningsrelaterede regioner i hjernen, såsom ventral striatum og nucleus accumbens, en effekt, der er knyttet til nedsat dopaminmetabolisme såvel som øget basalganglier glutamat, og ledsages af en nedsat vilje til at bruge indsats for belønning, mens følsomhed over for belønning forbliver intakt2, 6.
af særlig relevans for psykiatriske patienter er endogen inflammation som afspejlet ved øget CRP forbundet med både nedsat motivation (en nøglekomponent i anhedoni) og psykomotorisk retardering i forbindelse med nedsat funktionel forbindelse af ventral og dorsal striatum med den ventromediale præfrontale korteks8. Selvom de er mindre veletablerede, indikerer data, at administration af inflammatoriske stimuli også øger følsomheden i de vigtigste hjerneområder, der er involveret i vurderingen og responsen på trussel, herunder den dorsale forreste cingulatbark, insula, hippocampus og amygdala7. Derudover korrelerer endogene stigninger i inflammation, som afspejlet af CRP, med nedsat funktionel forbindelse mellem præfrontal bark og amygdala i forbindelse med symptomer på angst hos psykiatriske patienter.
Bemærk, at virkningerne af betændelse på disse specifikke neurokredsløb kan være afledt af evolutionære imperativer for at fremme overlevelse hos syge eller sårede dyr ved at bevare energiressourcer til de immunometaboliske krav til bekæmpelse af infektion og sårheling gennem adfærdsmæssig tilbagetrækning (nedsat motivation og motorisk aktivitet), samtidig med at sådanne sårbare dyr beskyttes mod fremtidig angreb (ophidselse, angst og alarm)2. Støtte til denne opfattelse er den nye forståelse af forholdet mellem immunometabolisme og kognitive processer, der former beslutningstagning og adfærdsmæssige prioriteter i forbindelse med betændelse6.
at omfavne den tilsyneladende transdiagnostiske relevans af øget inflammation på tværs af psykiatriske lidelser rejser den spændende mulighed for, at behandlinger rettet mod betændelse og dens nedstrømseffekter på hjernen kan have udbredt anvendelighed. I betragtning af at patienter med øget inflammation let kan identificeres af inflammatoriske biomarkører, herunder CRP, er vi unikt klar til at målrette inflammationsrelevante symptomklynger, især anhedoni og muligvis angst, på tværs af psykiatriske lidelser. Sådanne strategier repræsenterer et vigtigt skridt mod præcisionsmedicin i psykiatrien.
ikke desto mindre er der begrænsninger. Hvis forventningen er at behandle lidelser, som de er defineret af den nuværende nomenklatur, kan terapier rettet mod betændelse og dens virkninger på hjernen komme til kort. For eksempel fandt en nylig undersøgelse, at en anti‐cytokinbehandling til blokering af betændelse forbedrede symptomer på anhedoni, men adskilte sig ikke fra placebo på samlede depressionscorer9. Disse resultater tyder på, at kliniske forsøg og klinisk praksis for fuldt ud at udnytte den nuværende viden bør tage hensyn til både niveauet af inflammation og relevante symptomprofiler, behandling af adfærdsmæssige konsekvenser af inflammation og ikke lidelsen; om det er anhedoni i PTSD, symptomer på amotivation i schisofreni eller angst i depression.
mens denne tilgang ved første øjekast kan være i modstrid med den nuværende kliniske praksis, der fokuserer på diagnostiske enheder, idet man erkender, at forskellige symptomprofiler inden for diagnoser kan være drevet af forskellige patofysiologiske processer såsom betændelse kan være befriende. Derudover kan det tilskynde feltet til at bevæge sig væk fra forestillingen om en størrelse passer til alle, til en multimodal tilgang, der adresserer de mange medvirkende faktorer, der driver de lidelser, vi behandler.