Bradykinin i hjertet

Hypertension og hjertesvigt er præget af aktivering af både renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) og det sympatiske nervesystem. Disse former for neurohumoral aktivering har igen skadelige virkninger på hjertet, nyrerne og andre målorganer, hvilket forværrer prognosen i disse sygdomstilstande. Farmakologiske midler, der afbryder RAAS, er nyttige til både forbedring af hæmodynamikken og forebyggelse af sygelighed og dødelighed hos sådanne patienter. Især har behandling med ACE-hæmmere vist sig at forbedre overlevelsen hos patienter med avanceret hjertesvigt og efter myokardieinfarkt. Det antages, at ACE-hæmmere udøver gavnlige virkninger ved at hæmme både cirkulerende og hjertevæv ACE og dermed dæmpe ugunstig ombygning af venstre ventrikel (LV), reducere efterbelastning og forbedre balancen mellem trombotiske og trombolytiske faktorer. Det er fortsat uklart, om den dominerende virkningsmekanisme for ACE-hæmmere ved indstilling af LV-dysfunktion vedrører deres globale hæmodynamiske virkninger (som resulterer i forbedrede belastningsbetingelser), reduceret produktion af angiotensin (Ang) II med efterfølgende formindsket ang II type 1 (AT1) receptoraktivering eller ændring af andre neurohormonale systemer, såsom kallikrein-kinin-systemet.

det er vigtigt, at ACE ud over at generere Ang II fra Ang i katalyserer nedbrydningen af bradykinin (BK) til inaktive metabolitter.1 undersøgelser af rekombinant ACE i fuld længde har vist, at den tilsyneladende km ACE for BK er væsentligt lavere end for Ang i, hvilket indikerer mere gunstig kinetik til hydrolyse af BK end for omdannelse af Ang i til Ang II.2 desuden viste stedstyret mutagenese, at Km for BK var lavere end for Ang i på både n og C aktive steder af ACE, hvilket antyder, at BK ved fysiologiske koncentrationer kunne være et præferencesubstrat frem for Ang i på begge aktive steder af ACE.2

de biologiske virkninger af BK og andre kininer medieres ved stimulering af specifikke receptorer, klassificeret som BK1 og BK2, som begge er blevet klonet og udførligt karakteriseret.3 BK1-receptorer udtrykkes hovedsageligt under patologiske tilstande, såsom vævsskade, og menes at formidle de inflammatoriske og smerteproducerende virkninger af kininer; BK2-receptorer medierer de fleste af de kendte kardiovaskulære virkninger af kininer. I vaskulaturen stimulerer BK-medieret aktivering af endotel BK2-receptorer endogen salpetersyresyntase (NOS), hvilket øger NO og modvirker virkningerne af Ang II ved at hæmme sammentrækning og vækst af glatte muskelceller.4 både BK2-receptorer5 og nos-aktivitet er blevet påvist i hjertemyocytter, 6 og et intakt kallikrein / kinin-system er fundet i hjertet.7 kininer kan påvises i spildevandet af isolerede perfunderede hjerter og øges med ACE-hæmmere såvel som ved iskæmi, 89 hvilket viser,at hjertekallikrein/kinin-systemet kan reguleres.

undersøgelser i en musestamme med målrettet forstyrrelse af BK2-receptorgenet har givet vigtig ny indsigt i kallikrein/kininsystemets rolle i patogenesen af hypertension og hjertesvigt.1011 mus, der mangler et funktionelt BK2-gen (BK2r−/−), har højere blodtryk og tungere hjerter end mus af vildtype, såvel som overdrevne pressor-reaktioner på eksogen Ang II og til kronisk diæt salttilskud.10 kronisk administration af en AT1− receptorantagonist reducerede blodtrykket hos bk2r−/-mus til niveauer set hos vildtypemus, hvorimod enten blokering af BK2-receptoren med icatibant eller hæmning af NOS med nitro-l-arginin-methylester (L-navn) øgede blodtrykket hos vildtypemus til niveauer set hos BK2r−/− dyr. Disse data antyder, at der er behov for en normalt fungerende BK2-receptor til opretholdelse af normal blodtrykshomeostase, og at inaktivering af denne receptor kan bidrage til udviklingen af hypertension ved at lade aktiviteten af endogene vasokonstriktormidler, især Ang II, være ubestridt.

i den aktuelle udgave af cirkulation følger Emanueli og kolleger11 dette vigtige arbejde op ved at demonstrere den gradvise udvikling af en udvidet kardiomyopati forbundet med perivaskulær og reparativ fibrose hos BK2r−/− mus. Det er vigtigt, at mus, der er heterosygøse for BK2-receptoren (BK2r+/−), havde en forsinket stigning i blodtrykket, svækket LV− udvidelse og fibrose og bevaret LV− funktion sammenlignet med BK2r – / – mus, hvilket viser en gendoseringseffekt på den kardiovaskulære fænotype. Bk2r+/− mus, hvor de kardiovaskulære virkninger af kallikrein/kinin-systemet dæmpes, men ikke slukkes, er sandsynligvis mere reflekterende over den menneskelige tilstand, hvor stigninger i blodtryk og LV-forstørrelse og dysfunktion generelt udvikler sig langsomt over en levetid.

konceptet om, at BK kan spille en vigtig rolle i kardiovaskulær funktion og i patogenesen af hjerte-kar-sygdomme hos mennesker, fik yderligere tiltro fra observationen om, at kronisk ACE-hæmmerbehandling øger cirkulerende og/eller vævskininniveauer2, men producerer ikke vedvarende hæmning af Ang II.12 de gavnlige virkninger af ACE-hæmmerbehandling opretholdes i lyset af normale plasma-og vævs Ang II-niveauer. Fortsat Ang II-produktion under ACE-hæmmerbehandling forekommer i det menneskelige hjerte og blodkar på grund af alternative Ang II–dannende veje, især serinproteasechymase, der omgår ACE.

bevis opnået fra både dyremodeller og mennesker antyder, at fordelene ved ACE-hæmmerbehandling kan medieres af kininer. Hos patienter med hypertension svækkede samtidig administration af den selektive BK2-receptorantagonist icatibant signifikant den akutte hypotensive virkning af captopril.13 Denne effekt blev observeret hos både sorte og hvide hypertensive individer såvel som hos normotensive frivillige. Arbejde med isoleret udstødning af marsvinhjerter demonstrerede også BK-induceret forbedring af LV-afslapning, der kunne tilskrives parakrin-frigivelsen af NO.14 tilsvarende forårsagede captopril en progressiv acceleration af LV-afslapning uden at påvirke systoliske parametre eller koronararteriestrøm i det isolerede udstødning af marsvinhjerte15 og i det hypertrofierede rottehjerte.16 Disse fund er i overensstemmelse med nylige undersøgelser, der viser, at infusion af enalaprilat i den venstre forreste nedadgående koronararterie hos patienter med LV-hypertrofi forbedrede regional diastolisk funktion af den forreste væg i fravær af systemiske hæmodynamiske og neurohormonale effekter.17 Disse in vivo-undersøgelser skal tages i sammenhæng med konstateringen af, at BK signifikant reducerede amplituden af forkortelse af isolerede marsvin ventrikulære myocytter i kultur kun, når myocytter blev dyrket med endotelceller.18

ud over de førnævnte interaktioner mellem RAAS og kallikrein/kinin-systemet på niveauet af ACE er der stigende bevis for et direkte forhold mellem Ang-peptider og BK-niveauer in-vivo. Siragy et al19 rapporterede, at BK-niveauer under lavt natriumindtag blev øget i det interstitielle væskerum i hundenyren, og at denne effekt blev medieret ved aktivering af RAAS via en ikke-AT1-receptorvej. Efterfølgende undersøgelser20 i rotten in vivo viste, at Ang II, der blev infunderet i nyrearterien, stimulerede renal interstitiel cGMP under lavt natriumindtag, og at denne effekt blev blokeret af AT2-receptorantagonisten PD 123319 og NOS-hæmmeren l-navn. Disse data antyder, at aktivering af RAAS under natriumudtømning øger BK og ingen produktion gennem stimulering af AT2-receptoren af Ang II. forfatterne postulerede, at stigningen i renale BK-niveauer under natriumudtømning udligner eller modulerer vasokonstriktion induceret ved stimulering af RAAS.

en anden interaktion mellem RAAS og kallikrein/kinin-systemet er rapporteret på niveauet af ang II-peptidfragmenterne, inklusive Ang – (1-7), med BK. Ang – (1-7) dannes ud fra Ang i og Ang II af andre peptidaser end ACE, og ACE-hæmning er forbundet med forhøjelser af Ang-(1-7), fordi blokade af ACE-aktivitet afleder vejen for ang II-dannelse fra Ang II til Ang – (1-7). Desuden undersøgelser i isolerede hunde koronar arterier21 har vist, at Ang-(1-7) fungerer som en lokal mediator af kinin-induceret vasodilatation ved at frigive NO og hæmme ACE. Nylige data har vist, at den hypotensive virkning af ACE-hæmmerbehandling hos den spontant hypertensive rotte blev medieret af Ang-(1-7) via stimulering af en ikke-AT1/AT2 angiotensin-subtype-receptor.22 Det er således blevet antaget, at Ang-(1-7) er synergistisk med BK, enten fordi den har en agonistvirkning på en ny ikke-AT1/AT2 angiotensin-subtype-receptor, fordi den er en alternativ ligand for BK2-receptoren, eller fordi den hæmmer den fermatiske inaktivering af BK.

det er blevet foreslået, at både RAAS og kallikrein/kinin-systemet aktiveres i patofysiologiske tilstande, og at BK beskytter mod de negative virkninger af Ang II i disse situationer. For eksempel i en hundemodel af pacing takykardi-induceret hjertesvigt, Cheng og kolleger23 demonstrerede, at cirkulerende BK-niveauer blev signifikant øget, og at BK, der virkede gennem BK2-receptorer, producerede koronar vasodilatation og forbedret LV-afslapning og ventrikulær ydeevne. Desuden har samtidig behandling med BK2–receptorantagonister vist sig at reversere ACE-hæmmerinduceret dæmpning af LV-hypertrofi hos dog24-og rat25-modeller for myokardieinfarkt og trykoverbelastningshypertrofi. Imidlertid har Viber og kolleger stillet spørgsmålstegn ved de foreslåede beskyttende virkninger af BK på det myokardiske strukturelle niveau. I rottemodeller af kronisk eksogen ang II infusion26 og myokardieinfarkt forhindrede 27 administration af icatibant perivaskulær fibrose,hvilket antyder, at farmakologisk interferens med BK-receptorbinding eller prostaglandinsyntese er forbundet med reduceret fibrillær kollagendannelse. Disse fund antyder, at BK i indstillingen af kronisk ang II-overskud kan have en skadelig virkning på myokardiestruktur, der medieres af BK2-receptoren.

BK er også opreguleret i akut iskæmisk myokardium, og dets virkninger kan opveje de stigninger i myokardisk iltbehov, der pålægges ved forbedret lokal produktion af catecholaminer og Ang II. det er blevet antaget, at yderligere forbedring i BK-produktion i indstillingen af ACE-hæmmerbehandling kan beskytte det iskæmiske myokardium ved hjælp af disse mekanismer. Til støtte for denne hypotese, Yang og kolleger28 demonstrerede, at den hjertebeskyttende virkning af forkonditionering blev afskaffet hos BK2 knockout-mus såvel som hos mus, der manglede kininogen med høj molekylvægt.

der er imidlertid kontroverser om den beskyttende virkning af BK i myokardisk iskæmi. Seyedi og kolleger29 demonstrerede et aktivt kallikrein / kinin-system i et præparat af sympatiske nerveender fra marsvinhjertet, der producerede noradrenalin-eksocytose, når BK-syntese blev forøget, eller når dets nedbrydning blev forsinket ved ACE-hæmmerbehandling. Denne observation er i overensstemmelse med fundet af formindsket norepinephrinfrigivelse fra isolerede atria af BK2r−/− mus.30 samlet set rejser disse fund muligheden for en differentiel virkning af BK-akkumulering i hjerteinterstitiet, hvor det interagerer direkte med nerveterminaler og fibroblaster og kan have en skadelig virkning ved at fremme noradrenalinfrigivelse og perivaskulær/myocardial fibrose, versus ved den luminale overflade af vaskulaturen, hvor den interagerer med endotelceller og kan have en gavnlig virkning ved at fremme ingen syntese. Yderligere undersøgelse er nødvendig for at teste denne spændende hypotese.

genoptryk anmodninger til Louis J. Dell ‘ Italia, MD, McCallum Basic Health Sciences Building, 1918 Universitet Blvd, værelse 834, Birmingham, AL 35294-0005.

Udtalelserne i denne redaktionelle er ikke nødvendigvis de af redaktørerne eller af American Heart Association.