Hemoglobinopatie

jste si jisti, že váš pacient má hemoglobinopatii? Jaké jsou typické nálezy pro toto onemocnění?

termín hemoglobinopatie označuje řadu zděděných poruch, které jsou výsledkem mutací v genech globinu (alfa, beta nebo gama). Tyto mutace za následek buď snížení výroby nebo změněné struktury hemoglobinu (Hb) molekuly. Mnoho variant Hbs funguje normálně a nemá žádné klinické důsledky, ale může být objeveno při rutinním screeningu novorozenců. Jiné hemoglobinopatie mohou vyvolat klinické poruchy, nejčastěji srpkovité onemocnění a syndromy talasémie.

Beta globin mutace, které způsobují srpkovitou anemií a beta-thalasemie obvykle nemají žádné příznaky v novorozeneckém období, protože vysoké hladiny fetálního hemoglobinu (Hb F) a nízká úroveň dospělého Hb při narození. Tyto stavy jsou často diagnostikovány kvůli abnormálním výsledkům screeningu novorozenců.

Alfa globin gene delece se mohou prezentovat v novorozeneckém období s anémií a/nebo relativní microcytosis (nedotčena novorozenci mají zvýšené střední korpuskulární objem ve srovnání s dospělými); závažnosti je založeno na počtu alfa geny ovlivněny (1-4 ). Těžká anémie a hydrops fetalis (generalizovaný edém, ascites, pleurální a perikardiální výpotek) výsledek, když žádný funkční alfa geny jsou přítomny (typicky 4 geny vypouští se), vzhledem k tomu, mírná anémie s červených krvinek microcytosis, často v nepřítomnosti klinických příznaků, je vidět, když se dva nebo tři alfa geny jsou nefunkční.

nalezená mutace genu alfa globinu (HB Hasharon) produkuje nestabilní Hb, která způsobuje hemolýzu v novorozeneckém období. Symptomy zahrnují bledost a žloutenku.

mutace genu Gama globinu se mohou projevit příznaky v novorozeneckém období. Mezi tyto příznaky patří bledost,žloutenka / hyperbilirubinémie, splenomegalie a cyanóza.

fetální hemoglobinové mutace

Hb F se skládá ze dvou alfa a dvou gama globinových řetězců. Při narození, většina produkce Hb je Hb F, zatímco malé množství dospělých Hb jsou přítomny. Mutace genu gama globinu jsou méně časté a zahrnují:

mutace, které vedou k produkci nestabilního Hb a hemolýzy (např. Mezi příznaky patří žloutenka, bledost a čajová moč. Hemolytická anémie je často mírná až střední.

mutace, které způsobují cyanózu (např. Hb FM-Osaka, HB FM-Fort Ripley, Hb F-Circleville a HB F Toms River). Tyhle mutace buď způsobit zvýšení methemoglobinu (vznikají, když železo v hemu se oxiduje z železných (Fe+2) železitý (Fe+3) stát) nebo zvýšené kyslíku, afinita abnormální Hb. Novorozenci mají cyanózu, ale jinak jsou klinicky v pořádku. Často se vyskytuje rodinná anamnéza novorozenecké cyanózy, která ustupuje během prvních dvou měsíců života. Je důležité provést diagnózu, aby se zabránilo zbytečným diagnostickým postupům a léčbě.

jaké další onemocnění / stav sdílí některé z těchto příznaků?

anémie s mikrocytózou může být způsobena nedostatkem železa z chronického krvácení z plodu a matky.

mutace Hb F, které produkují nestabilní Hb a hemolýzu, jsou vzácné a při absenci rodinné anamnézy takové mutace je třeba nejprve zvážit jiné příčiny.

příčiny anémie a hyperbilirubinémie u novorozenců zahrnují následující:

Hemolytické onemocnění novorozence z ABO, Rh, nebo drobné krevní skupinou neslučitelnosti

enzymů Červených krvinek nedostatky, včetně glukózy-6-fosfát dehydrogenázy, pyruvátkinázy

Červené krevní buněčné membrány vady, včetně dědičné sférocytóza a dědičné elliptocytosis

Infantilní pyknocytosis (vzácná porucha, která způsobuje přechodné novorozenecké hemolytické anémie s pyknocytes na nátěru periferní krve)

Vzácné anémie, jako jsou vrozené dyserythropoietic anémií

Sepse

Příčiny cyanózy zahrnují následující:

Hypoxémie/plicní nemoc

Srdeční choroby

Methemoglobinemii (methemoglobinu reduktázy nedostatek, toxin indukované produkci methemoglobinu)

Co způsobilo, že toto onemocnění vyvinout v této době?

Globin genové mutace jsou dědičné

Novorozenci produkují převážně Hb F(složený ze dvou alfa a dvou gama-globin molekuly), spíše než dospělá forma Hb (složený ze dvou alfa a dvou beta globinového řetězce).

Beta globinové mutace (srpkovité onemocnění, beta-talasémie), i když jsou přítomny při narození, obvykle nejsou v novorozeneckém období symptomatické. Během prvních 6 měsíců života produkce gama globinu (Hb F) klesá a je nahrazena produkcí beta globinu. Příznaky beta-hemoglobinopatií se tedy obvykle vyvíjejí po prvních měsících života. Tyto poruchy jsou často objeveny při screeningu novorozenců.

mutace nebo delece genu alfa globinu mohou být detekovány v novorozeneckém období, protože Hb F se skládá z řetězců alfa a gama globinu. Protože alfa globin je také přítomen v dospělé formě Hb, budou tyto abnormality přetrvávat i po přechodu z produkce HB plodu na dospělé.

většina mutací v alfa-talasémii jsou velké delece. V alfa-talasémii mohou být dva alfa geny odstraněny na stejném chromozomu (běžný u Asiatů) nebo jeden ze dvou alfa genů na chromozomu může být odstraněn (běžný u Afričanů).

HB h onemocnění (tři chybějící alfa geny) je nejčastější u lidí jihovýchodního Asijského původu.

když jsou odstraněny čtyři alfa geny (bez produkce alfa globinu), těžká anémie se vyvíjí in utero a obecně vede k hydropsům plodu a smrti, pokud nejsou podány in utero transfuze.

Gama-globin gene mutace představí v novorozeneckém období, protože většina z Hb, který se vyrábí je Hb F. abnormality zlepší, nicméně, v průběhu prvních několika měsíců života, jak přepnout na výrobu erotických Hb vyskytuje.

jaké laboratorní studie byste měli požádat o potvrzení diagnózy? Jak byste měli interpretovat výsledky?

kompletní krevní obraz (CBC)

mírná anémie a mikrocytóza jsou pozorovány, když chybí tři alfa geny a průměrná korpuskulární Hb je také snížena. Morfologická analýza červených krvinek ukazuje anisocytózu a hypochromii. CBC může být normální v novorozeneckém období je patrné mírné microcytosis s nebo bez mírné anémie, když se dva alfa geny chybí (alfa-thalasémií vlastnost).

u mutací Hb F vedoucích k nestabilním Hbs lze pozorovat anémii (často normocytární pro věk) s retikulocytózou. Procento jaderných červených krvinek může být také zvýšeno.

některé mutace Hb F, které způsobují cyanózu, mohou také způsobit hemolytickou anémii s mírnou anémií a retikulocytózou.

Chemie Panel

Celkový bilirubin, nepřímý bilirubin, laktátdehydrogenáza, aspartátaminotransferáza hladiny mohou být zvýšené vyplývající z hemolýza s hb f mutace, které produkují nestabilní Hb.

Hemoglobin Identifikaci a Kvantifikaci

řada technik mohou být použity k identifikaci a kvantifikaci abnormální Hbs, včetně acetátu celulózy a agarózového gelu electrophoreses, high-performance liquid chromatography, a isoelektrická fokusace. Poslední dva testy se používají ve většině screeningových programů novorozenců. Některé abnormální Hbs lze identifikovat pomocí těchto technik, zatímco jiné nemusí být identifikovány, protože pásmo běží s normálním pásmem Hb.

V srpkovitou anémií, vzor FS (homozygotní SS onemocnění nebo S-0 beta thalasemie) nebo FSC (SC onemocnění) nebo FSA (S-β+ thalasemie) je prokázána.

S beta-talasemií major, „F“ pouze vzor je vidět (žádná Hb produkce), i když děti s beta+ mutace může prokázat některé Hb (FA vzor).

s delecí alfa genu jsou demonstrovány gama globinové tetramery (Hb Barts). Kvantifikace množství HB Barts u novorozence poskytuje odhad, i když není přesný, počtu chybějících genů alfa globinu.

• Jeden alpha gen chybí: 1%-2% Hb Barts

• Dva alfa geny chybí: 2%-10% Hb Barts

• Tři alfa geny chybí: 20%-30% Hb Barts

• Čtyři alfa geny chybí: větší než 80% Hb Barts

Některé gama-globin gene mutace bude vyrábět změněné elektroforetické mobility. Abnormální Hb často tvoří mezi 5% a 30% Hb.

hladina methemoglobinu bude zvýšena u některých mutací gama globinu, které způsobují cyanózu.

kyslíková disociační křivka hemoglobinu (P50) může být užitečná pro prokázání zvýšené afinity kyslíku k mutacím genu globinu, které způsobují cyanózu.

k detekci nestabilních hemoglobinů lze použít speciální testy využívající tepelnou stabilitu nebo isopropanol.

DNA analýza genu globinu může být použita k potvrzení mutace.

byly by zobrazovací studie užitečné? Pokud ano, které?

zobrazovací studie obecně nejsou užitečné. Radiografie hrudníku a echokardiografie mohou být použity při hodnocení kyanotického dítěte k posouzení kardiopulmonálního onemocnění.

pokud jste schopni potvrdit, že pacient má hemoglobinopatii, jaká léčba by měla být zahájena?

u srpkovitých buněk by měla být zahájena profylaxe penicilinu (125 mg perorálně dvakrát denně)ve věku 2-3 měsíců. Dítě by mělo být odkázáno na srpkovitý buněčný program, pokud je k dispozici. Včasné poradenství zahrnuje diskusi o hyposplenii a riziku infekce, důležitost včasné imunizace, a demonstrace palpace sleziny, stejně jako genetické poradenství.

Novorozenců s beta-talasemií vyžadují pečlivé sledování během prvních let života pro růst a vývoj, vývoj obličeje, kostnaté změny (čelistní hyperplazie a frontální výběžek) a sledování hladiny Hb. Příznaky se často vyvíjejí mezi 3 a 18 měsíci, protože produkce Hb F klesá a dítě se stává anemickým. Indikace k zahájení pravidelné transfuzní terapie zahrnují přetrvávající anémii (hemoglobin <7 g / dL), špatný růst nebo komplikace neúčinné erytropoézy. Terapie železem není užitečná a mohla by přispět k rozvoji přetížení železem v průběhu času.

u novorozenců s chybějícím jedním nebo dvěma alfa geny není nutná žádná zvláštní léčba. Léčba železem není nutná.

Novorozenců s Hb H onemocnění (tři chybějící alfa geny) nebo Hb H Konstantní Jaro (dva alfa geny chybí a jeden alfa-Konstantní Jaře mutace) obecně nevyžadují léčbu v novorozeneckém období. Tyto děti budou muset být sledovány pro růst a vývoj a pravidelná měření Hb v průběhu času. HB h konstantní pružina je obecně spojena s závažnější anémií a klinickým průběhem než u onemocnění Hb H. Léčba železem není užitečná. Genetické poradenství by mělo být poskytováno rodičům.

novorozenci s funkčními mutacemi Hb F se zlepší, jak produkce Hb F ubývá.

u nestabilních mutací Hb F nebo alfa globinu by měly být děti sledovány z hlediska vývoje hyperbilirubinémie a podle potřeby by měly být léčeny fototerapií. Jednoduché nebo výměnná transfuze jsou příležitostně zapotřebí, ale by měly být považovány za významné hyperbilirubinémie, pro nízké nebo rychle klesající Hb, nebo pokud se příznaky zhoršení anémie rozvíjet (např. tachykardie, S3 cval). Transfúzní normální červené krvinky nepodstoupí hemolýzu. CBC by měla být pečlivě sledována.

u mutací Hb F, které způsobují cyanózu, není nutná žádná specifická léčba.

jaké jsou nežádoucí účinky spojené s každou možností léčby?

transfuzní terapie nese riziko přenosu infekčních onemocnění, transfuzních reakcí a přetížení tekutin. Vývoj aloantilátek červených krvinek je u novorozenců neobvyklý. Opakované transfúze mohou vést k rozvoji přetížení železem po mnoho let.

jaké jsou možné výsledky hemoglobinopatií?

rodiny mohou být ujištěny, že cyanóza nebo hemolýza související s mutacemi genu gama globinu se vyřeší během prvních několika měsíců života.

s alfa talasemií lze rodiny ujistit, že jedno nebo dvě delece alfa genu nemají pro dítě žádné klinické důsledky. Onemocnění hemoglobinu H (tři delece alfa genu) bude přítomno po celý život, ale obecně způsobuje mírnou až střední anémii. Zhoršení hemolýzy lze pozorovat v době akutních onemocnění. Doporučuje se sledování hematologem. Čtyři delece alfa genu jsou velmi závažné a budou vyžadovat léčbu celoživotní transfuzí červených krvinek a chelatační terapií železa nebo léčebnou terapií transplantací kmenových buněk.

mutace genu Beta globinu, i když asymptomatické u novorozenců, vyvolávají příznaky u starších kojenců a po celý život. Je nutné sledovat hematologa. V závislosti na závažnosti jsou často zapotřebí celoživotní transfuze a chelatační terapie nebo může být vyžadována léčebná léčba transplantací kmenových buněk.

co způsobuje toto onemocnění a jak časté je?

alfa-talasemie se vyskytuje nejčastěji u jedinců asijského a afrického původu. Prevalence alfa-thalassemie ve Spojených státech se odhaduje na 2% -3% u afrického původu a 5% -15% u jihovýchodní Asie. Onemocnění Hb H je nejčastější u jedinců asijského etnika (protože v této populaci jsou častější delece dvou alfa genů na stejném chromozomu). V kalifornském státním screeningovém programu novorozenců postihla nemoc Hb H asi 1/15 000 porodů.

Beta-thalassemia je běžné u jedinců ze Středomoří, Afriky a Asie, a srpkovitá nemoc je velmi rozšířená v Subsaharské Africe, ale také se vyskytuje na Blízkém Východě, v Indii a Středomoří. Beta-thalassemie postihuje stovky tisíc jedinců po celém světě. Prevalence ve Spojených státech není známa, ale odhaduje se, že postihuje asi 1000 jedinců.

ve Spojených státech je většina jedinců se srpkovitou chorobou afrického nebo hispánského původu. Skutečná prevalence srpkovitých buněk (všechny typy) ve Spojených státech není známa, ale předpokládá se, že postihuje téměř 100 000 jedinců. Prostřednictvím programů screeningu novorozenců se prevalence srpkovitých buněk (všech typů) odhaduje na přibližně 1/365 narozených dětí.

mutace Gama globinu a alfa globinu, které způsobují nestabilní Hbs nebo cyanózu, jsou velmi vzácné. HB Hasharon, alfa globinová varianta, je nejčastější v aškenázské židovské populaci.

jak lze zabránit hemoglobinopatiím?

genetické poradenství může být poskytnuto ohroženým párům.

u mutací genu gama globinu je onemocnění mírné a často je poradenství zaměřeno pouze na vzdělávání členů rodiny, aby bylo možné se vyhnout zbytečnému testování u budoucích potomků.

Partneři žen, kteří buď mají talasemie nebo srpkovitá anémie nebo jsou nositeli beta-thalasémií vlastnost, srpkovité rys, Hb C nebo E rys, alfa thal rys (v cis konfiguraci) a pro některé další varianta Hbs by měl být testován pro stanovení, v případě, že pár je riziko, že dítě s klinicky významnou nemoc. Beta-talasémie kombinovaná s jiným genem beta-talasémie nebo genem Hb E může způsobit thalassemii major. Podobně kombinace Hb S s Hb S, C, beta talasémie a některých dalších variant způsobuje klinicky významné srpkovité onemocnění. Genetické poradenství je nezbytné. Mohou být provedeny nové techniky oplodnění in vitro, které používají preimplantační testování a implantují pouze neovlivněná embrya. Odběr choriových klků a amniocentéza lze také použít k diagnostice rizikových plodů.

jaké jsou důkazy?

Lal, a, Goldrich, ML, Haines, DA. „Heterogenita onemocnění hemoglobinu H v dětství“. N Engl J Med. svazek. 364. 2011. s. 710-8.

Kemper, AR, Knapp, AA, Metterville, DR. „Vážení důkazů pro screening novorozence na hemoglobin h nemoc“. J.Pediatr. svazek. 158. 2011. s. 780-3.

:

Crowley, MA, Mollan, TL, Abdulmalik, OY. „Varianta hemoglobinu spojená s novorozeneckou cyanózou a anémií“. N Engl J Med. svazek. 364. 2011. s. 1837-43.

Lee-Potter, JP, Deacon-Smith, RA, Simpkiss, MJ. „Nová příčina hemolytické anémie u novorozence. Popis nestabilního fetálního hemoglobinu: F Poole, alfa2-G-gamma2 130 tryptofan poskytuje glycin“. J Clin Pathol. svazek. 28. 1975. s. 317-20.

:

Kutlar, F. „diagnostický přístup k hemoglobinopatiím“. Hemoglobin. svazek. 31. 2007. s. 243-50.

probíhající spory týkající se etiologie, diagnózy, léčby

existuje diskuse o tom, zda by měl být proveden rutinní screening novorozence na HB h onemocnění. Někteří tvrdí, že včasná detekce onemocnění Hb H nemění průběh včasné léčby a že mnoho dětí má v průběhu času minimální klinické příznaky. Jiní argumentují, že novorozeneckém období nabízí jedinečnou příležitost pro screening Hb Barts (což snižuje v průběhu prvních několika měsíců života jako Hb F výrobu ubývá) a identifikace postižených dětí umožní vzdělávání rodiny o příznacích anémie a posuzování splenomegalie. Screeningové programy často použijí mezní hodnotu 25% HB Barts k hlášení onemocnění Hb H K omezení míry falešně pozitivních výsledků.