Lipometabolism a Glycometabolism v Onemocnění Jater

Abstrakt

játra je hlavní metabolický orgán v těle, především v lipometabolism a glycometabolism. Poruchy sacharidů a tuků mohou vést k inzulínové rezistenci v játrech. Metabolická nerovnováha může dokonce vést k život ohrožujícím stavům. Proto je nezbytné udržovat normální metabolickou funkci jater. Když je játra v patologickém stavu, homeostáza metabolismu jater je poškozena a metabolické poruchy dále zhoršují onemocnění jater. V důsledku toho je nezbytné určit vztah mezi onemocněním jater a metabolickými poruchami. Zde přezkoumáváme mnoho důkazů, že onemocnění jater úzce souvisí s lipometabolismem a glykometabolismem. Ačkoli porucha metabolismu jater je způsobena různými onemocněními jater, přerušení metabolické rovnováhy je určeno změnami stavu jater. Budeme diskutovat vztah mezi onemocněním jater a metabolické změny, nastínit proces, jak metabolické změny jsou regulovány onemocnění jater, a popsat úlohu, kterou metabolické změny v procesu a prognózu onemocnění jater.

1. Úvod

játra jsou největším orgánem v těle a regulují hlavně metabolismus uhlohydrátů a lipidů. Abnormální metabolismus sacharidů a tuků v důsledku nerovnováhy v metabolismu jater může vést k inzulínové rezistenci v tkáních citlivých na inzulín, jako jsou játra. Nerovnováha v jaterním metabolismu může být důsledkem onemocnění, které způsobuje jaterní dysfunkci. Několik metabolitů sacharidů a tuků může dokonce vést k život ohrožujícím stavům. V důsledku toho je nezbytné udržovat normální metabolickou funkci jater.

2. Metabolismus hlavních látek v játrech

2.1. Lipometabolismus

důležitou funkcí jater je metabolismus lipidů. Příjem lipidů, esterifikace, oxidace a sekrece mastných kyselin probíhají v hepatocytech. Triglyceridy jsou dodávány do jater pro metabolismus lipidů a absorbovány jaterními buňkami, které jsou regulovány receptory LDL (lipoprotein s nízkou hustotou) a LRP (proteiny související s LDL receptorem). Nadbytečné sacharidy mohou být přeměněny na lipidy v játrech pod regulací transkripčních faktorů, jako je SREBP1, ChREBP a LXR, který je označován jako de novo cesta syntézy mastných kyselin .

Když jaterní metabolismus lipidů homeostázy je poškozen, triglyceridů patologicky se hromadí v buňkách jater v důsledku upregulace syntézu triglyceridů, snížení lipidů kapička rozkladu, a postižené triglyceridů a velmi LDL (VLDL) sekreční funkce . Dysregulace homeostázy metabolismu lipidů v játrech nakonec povede k mastným játrům. Mechanismus podílí na progresi nealkoholické mastných onemocnění jater (NAFLD) nealkoholické steatohepatitis (NASH), jaterní fibróza, jaterní cirhóza a rakovina jater je stále nejasné. Ekstedt M a Angulo P zjistili, že fibróza přispěla k rozvoji chronického onemocnění jater u pacientů s NAFLD . Ačkoli jaterní fibróza je způsobena nadměrnou aktivací jaterních stelátových buněk (HSCs), proces je regulován metabolismem lipidů . Proto je zásadní udržovat normální homeostázu metabolismu lipidů pro zdravou biologickou funkci jater.

2.2. Glycometabolism

játra také hraje významnou roli v metabolismu cukru, který je zodpovědný za tvorbu a ukládání glukózy. Po konzumaci potravin vede metabolismus glukózy v játrech k rychlé transformaci ze syntézy glukózy na skladování glukózy a je regulován inzulínem, klíčovým regulátorem . Inzulín přispívá k ukládání glukózy aktivací glykogensyntázy, která zprostředkovává syntézu jaterního glykogenu. Pokud je sekrece inzulínu nedostatečná, inhibuje se syntéza jaterního glykogenu. To je ilustrováno syntézou jaterního glykogenu u pacientů s diabetem 1. typu a normální stravou, což je pouze 1/3 u zdravých jedinců . Biologická funkce inzulínu závisí na koordinaci intracelulárních signálních drah. Inzulín může aktivovat IRTK (insulin receptor tyrosin kinázy), který zprostředkovává fosforylaci ATP stimulovat metabolismus glukózy v souvislosti s PDK1 a mTORC2. Inzulín může také snížit regulaci enzymů souvisejících s glykogenem a inaktivovat glykogensyntázu kinázu, která snižuje tvorbu glukózy v játrech.

2.3. Vztah mezi metabolismem glukózy a metabolismem lipidů

metabolismus cukru úzce souvisí s metabolismem lipidů. Inzulínová rezistence je obvykle doprovázena steatózou jater. Když dojde k inzulínové rezistenci, lipolýza je potlačena a syntéza lipidů je zvýšena v důsledku účinku hyperinzulinémie. Abnormální metabolismus lipidů, zejména akumulace ektopických lipidů, je úzce spojena s inzulínovou rezistencí. Samuel VT zjistil, že inhibiční účinek inzulínu na jaterní glukoneogenezi byl významně snížen . Diacylglycerol je produkt lipolýzy, který může aktivovat PKC a narušit inzulinový signál. Raddatz K zjistil, že i když se obsah tuku v játrech zvýšená úroveň inzulínové rezistence se významně snížil v vysokým obsahem tuku fed Prkce (základní gen, který podporuje lipolýzu, že upregulate diacylglycerolový obsahu) knockout myší . Ektopická akumulace lipidů v játrech může aktivovat související cesty, které regulují funkci inzulínu, což má za následek snížené vychytávání glukózy a syntézu glykogenu v játrech in vivo. Hromadění mimoděložní lipidů, zvyšuje transport glukózy do jater a stimuluje de novo syntézu lipidů, což může vést k hyperlipidemie. Kromě toho, metabolické a zánětlivé prostředí způsobené akumulace lipidů, makrofágů, jsou zvýšené v bílé tukové tkáně, která podporuje esterifikaci mastných kyselin a vyvolává hyperlipidemie. Makrofágy mohou také regulovat lipolýzu, což má za následek transport mastných kyselin do jater a akumulaci acetyl-CoA v játrech. Acetyl-CoA je silný aktivátor pyruvátkarboxylázy, který může podporovat transformaci glycerolu na glukózu známou jako glukoneogeneze .

když jsou játra v patologickém stavu, je homeostáza metabolismu jater poškozena a metabolické poruchy dále zhoršují onemocnění jater. V důsledku toho je nezbytné určit vztah mezi onemocněním jater a metabolickými poruchami.

3. Hlavní Onemocnění Jater

3.1. Steatóza jater

steatóza jater je jednou z hlavních onemocnění ovlivňujících lidské zdraví na celém světě. Míra morbidity NAFLD je přibližně 25% . Když dojde k poškození jaterních buněk, zánětu a fibróze, jednoduchá steatóza jater se přemění na NASH, což je vysoce rizikový faktor pro vývoj hepatocelulárního karcinomu (HCC) . Pokud je metabolismus lipidů abnormální, je narušena rovnováha složení lipidů v buňkách. Vzhledem k patologické akumulaci lipidů vede vývoj lipotoxicity k dysfunkci organel, což vede k buněčné dysfunkci a dokonce ke smrti. Rozpoznávání a transdukce signálu v buňkách závisí na normálním metabolismu lipidů. Lipidy přítomné v buněčných membránách a cytoplazmě mohou být přímo modifikovány buněčnými kinázami, aby regulovaly chování buněk . Triglyceridy jsou hlavními složkami lipidových kapiček a pokud je obsah triglyceridů v lipidových kapičkách vysoký nebo nízký, může to vést k poruchám metabolismu lipidů. Papazyan R zjištěno, že při syntéze triglyceridů byla snížena o depresivní diacylglycerolový acylase, oxidační stres, zánět, fibróza, a poškození buněk byly zhoršuje navzdory snížení jaterní steatózou . Perilipin-5 reguluje ukládání triglyceridů v lipidových kapičkách. Pokud je exprese perilipinu-5 snížena, vede to k patologické lipolýze a lipotoxicitě, i když jsou lipidové kapičky malé . V důsledku toho je pro zdraví prospěšné, že triglyceridy jsou skladovány v inertním režimu skladování, aby se zabránilo vývoji NASH z NAFLD. Studie společnosti Raichur s ukázala zajímavý jev, kdy bylo pozorováno významné zvýšení obsahu ceramidu v myším modelu NASH . Ceramid je meziprodukt sfingolipidu, který může být regulován vysokou expresí prozánětlivých faktorů. Ceramid může urychlit progresi jaterní steatózy na NASH v důsledku podpory zánětu interakcí s TNF-α. Když je exprese ceramidu snížena, mohou být v Nashově modelu zmírněny komplikace, jako je mastná játra, poškození buněk a inzulínová rezistence.

Lipotoxicity je nejen škodlivé pro buňky podle nařízení zánětlivých mechanismů, endoplazmatické retikulum stres a reaktivní formy kyslíku (ROS), ale také ovlivňuje biologické funkce organel. Nejdůležitějšími postiženými organely jsou mitochondrie a endoplazmatické retikulum . Studie ukázaly, že zvýšení hladiny autofagie v játrech v nealkoholickém modelu mastných jater může eliminovat polarizaci a poškozené mitochondrie . Tento proces snižuje spotřebu ATP a produkci volných radikálů, což je způsobeno reverzní funkcí mitochondriální ATP syntetázy. Naproti tomu, pokud je mitochondriální autofagie potlačena, vyvine se závažné poškození jaterních mitochondrií a steatóza jater . Proto mitochondriální autofagie hraje důležitou roli při snižování jaterní steatózy a inhibici progrese NAFLD na NASH. Kromě mitochondriální autofagie může steatóza jater také způsobit změny mitochondriální dynamiky. Nadměrná akumulace tuku může přímo vést k poškození mitochondrií . Nakagawa h zjistil, že stres endoplazmatického retikula hraje důležitou roli ve vývoji NASH z jaterní steatózy. Když se u myší zlepšila úroveň stresu endoplazmatického retikula, objevily se v hepatocytech zjevné Nashovy charakteristiky, jako je balónková degenerace, zánětlivá infiltrace a přemostění „síťované“ fibrózy. Když jaterní steatóza pokročila do NASH, může se rychle vyvinout do jaterního adenomu a nakonec vést k HCC .

kromě lipotoxicity se“ glukózová toxicita “ způsobená poruchami metabolismu glukózy podílí na patogenezi NASH. Přebytečné sacharidy aktivovat tuk syntézy, která je regulována acetyl-CoA carboxylase, SCD-1, a mastné kyseliny syntázy zhoršit jaterní steatózou. Fruktóza může zvýšit expresi CD36 a je spojena s de novo proteiny souvisejícími se syntézou lipidů, jako je ChREBP, pro podporu syntézy lipidů . Přebytek glukózy a fruktózy může regulovat expresi ChREBP a SREBP1c přímo. Kromě toho může fruktóza také zlepšit následný gen pro syntézu tuků, aby podpořila akumulaci lipidů. Softic s potvrdil, že jaterní steatóza u myší se zhoršila po inhibici metabolismu fruktózy. Incidence jaterní steatózy byla také významně zvýšena u lidí s poruchami metabolismu fruktózy .

3.2. Jaterní fibróza

většina chronických poranění jater se může vyvinout v jaterní fibrózu, která úzce souvisí s aktivací HSC. Proces, kterým se aktivují HSC, zahrnuje transformaci HSC ze statického stavu v kapičkách lipidů vitaminu A do usnadněného vláknitého stavu . Na HSCs v usnadněna vláknité stát může transdifferentiate do myofibroblastů a produkovat zbytečné ECM (extracelulární matrix), které je zodpovědné za jaterní fibrózy. V tomto procesu se ztratí intracelulární vitamin A. Fibróza jater je účinným indikátorem komplikací souvisejících s játry a specifických onemocnění jater. Onemocnění jater může vést k narušení homeostázy vitaminu A a nakonec k nedostatku vitaminu A. Lipolýza může stimulovat aktivaci HSC, které mohou podporovat sekreci extracelulární matrice a urychlit proces fibrózy jater . Jaterní steatóza se z dlouhodobého hlediska může vyvinout na fibrózu jater. Cholesterol je potvrzeno, endogenní aktivátor LXR (jaterní X receptor), které mohou regulovat nejen lipometabolism a glycometabolism ale také modulovat aktivaci HSCs . Kromě snížení příjmu cholesterolu LXR zabraňuje progresi jaterní fibrózy. Beaven, S.W et al. bylo zjištěno, že u myší, které postrádají LXRa a LXRß, se snadněji vyvine fibróza jater . Bylo prokázáno, že lipidové kapičky-asociovaný protein RAB18 hraje důležitou roli v metabolismu vitaminů a cholesterolu . Porucha metabolismu lipidů může vést k downregulaci PPAR a / nebo dysfunkci PPAR. PPAR může zvrátit proces aktivace HSCs a zabránit rozvoji jaterní fibrózy snížením exprese fibrogenních cytokinů vylučovaných HSCs. Studie ukázaly, že inhibice PPAR může zvýšit riziko vzniku jaterní fibrózy a aktivace PPAR může snížit poškození jater a jaterní fibrózy . Je zvláštní, že exprese BMP6 (kostní morfogenetický protein) je upregulována u NAFLD, ale ne u jiných onemocnění jater. Ve studii in vitro bylo zjištěno, že BMP6 inhibuje aktivitu HSCs a snižuje expresi fibrotického genu . Musí existovat souvislost mezi metabolismem lipidů a aktivací BMP6, ale specifický mechanismus není jasný. Makrofágy hrají důležitou roli v progresi jaterní fibrózy, protože mají zjevné zlepšení jaterní fibrózy po vyčerpání makrofágů . Během metabolické poruchy, CCL2 a MCP-1 může aktivovat fibroblastů, souvisejících s makrofágy jako fagocyty, Kupfferovy buňky a makrofágy vyvolanou prostřednictvím monocytů, které vedou v upregulated metabolické zánět . Tento proces náboru buněk zhoršuje chronickou zánětlivou reakci v játrech. Mononukleární buňky mohou vylučovat fibrotické faktory, jako je TGF-β a PDGF . Tyto fibrotické faktory nejen, že upregulate monocyto-indukované makrofágy, ale také podporovat diferenciaci HSCs do myofibroblastů. Výše uvedený proces je hlavním zdrojem extracelulární matrice, zejména kolagenu, při fibróze jater způsobené chronickým zánětem . Dráhy IL-1 a TNF mohou prodloužit dobu přežití HSC, která je regulována mononukleárními buňkami . Kazankov k analyzoval markery makrofágů u více než 300 pacientů s jaterní steatózou. Zjistil, že úroveň aktivace makrofágů úzce souvisí se stupněm jaterní fibrózy a onemocnění . Metabolismus lipidů se také podílí na aktivaci makrofágů . Adipocytokiny hrají více rolí v progresi od NAFLD k jaterní cirhóze. Leptin podporuje fibrózu jater, ale adiponektin zabraňuje progresi fibrózy jater . Leptin může upregulovat expresi Asma, kolagenu typu 1 a TGFß. Ježek dráha, která je úzce spojena s fibrózou jater je regulována lipidem . Dráha Ježka může aktivovat HSC a přeměnit ji na proliferující myofibroblast. Když NAFLD postupuje do NASH, jehož patologickým rysem je jaterní fibróza, exprese ježka je výrazně upregulována . Ježek signální dráha se také podílí na syntéze lipidů a využití cukru . Guy CD zjistil, že když je signální dráha Ježka potlačena, může být snížena akumulace svalových fibroblastů v játrech .

3.3. Hepatocelulární Karcinom

i když hlavní rizikové faktory pro HCC jsou HBV a HCV, HCC vyvolané virové infekce ročně klesá vzhledem k vývoji účinné vakcíny proti hepatitidě B a anti-HCV léků . Obezita, vysoce rizikový faktor pro HCC, přitahovala významnou pozornost . Když je metabolismus lipidů narušen, rovnováha je narušena mezi syntézou lipidů a rozkladem lipidů. Snížení syntézy lipoproteinů a lipofagie může vést k lipotoxicitě, která může způsobit chronické poškození jater . Lipotoxicita je jedním z důležitých mechanismů pro vývoj NASH na HCC. V důsledku toho se metabolické faktory, jako je diabetes typu II, obezita a metabolický syndrom, stávají rizikovými faktory HCC. Vědci věnují stále více pozornosti metabolickým poruchám a HCC. Lidé s abdominální obezitou mají vyšší riziko HCC . Viscerální tuk má velký význam při předpovídání recidivy HCC . Akumulace lipidů způsobená abnormálním metabolismem lipidů může vést k remodelaci tukové tkáně. V rekonstituované tukové tkáni se aktivuje diferenciace adipocytů a objevuje se angiogeneze, která poskytuje příznivé mikroprostředí pro vývoj HCC. Nejen, že abnormální metabolismus lipidů může vést k neuspořádané sekreční z adipokine, vyznačující se tím, snížení leptinu a zvýšení adiponektinu. Leptin může nejen podporovat rozvoj jaterní fibrózy, ale také podporovat rozvoj HCC aktivací jak/STAT dráhy a dráhy ERK. Upregulovaný leptin může inhibovat apoptózu nádorové tkáně potlačením antiapoptotické dráhy zprostředkované TGFß . Leptin hraje roli při podpoře proliferace nádorových buněk. A co víc, leptin může také poskytnout mikroprostředí pro růst nádoru. Biologická funkce adiponektinu je opačná než leptin. Adiponektin může inhibovat proliferaci nádorových buněk regulací signální dráhy AMPK a signální dráhy mTOR. Jiang CM zjistil, že nízký adiponektin úzce souvisí s výskytem HCC . Senescentní adipocyty, které vylučují více cytokinů, mohou zhoršit chronický zánět spojený s obezitou. Proces, nad kterým se nazývá SASP, může podpořit rozvoj HCC. Když je proces SASP potlačen, výskyt HCC je významně snížen . Chronický zánět způsobený metabolickými chorobami jater, fibrózou jater, smrtí parenchymálních buněk a nedostatečným sledováním proliferace abnormálních jaterních parenchymálních buněk jsou hlavními rizikovými faktory HCC. Park EJ provedl výzkum korelace mezi obezitou a rakovinou jater, což potvrdilo, že existuje vztah mezi abnormálním metabolismem lipidů a vývojem HCC. Autoři zjistili, že samci myší s dietou s vysokým obsahem tuku mají větší pravděpodobnost vývoje HCC. To může souviset s aktivací HSC a hepatocytů, které mohou vylučovat TNF a IL-6 pro aktivaci STAT3. STAT3 je důležitým transkripčním faktorem nádoru, který může podporovat výskyt rakoviny jater . Kromě teorie zánětlivé indukce se někteří učenci domnívají, že progrese NASH na HCC je způsobena signálem TNF aktivovaným TNFR1. Signál TNFR1 v hepatocytech a progenitorových buňkách hepatomu může být upregulován IKKß pro aktivaci signální dráhy NF-kB, která zprostředkovává buněčnou proliferaci. Nakagawa H zjistil, že inhibice signálu TNFR1 nejen zabránila progresi NAFLD na NASH, ale také snížila výskyt HCC . Při abnormálním metabolismu lipidů se produkce ROS zvyšuje upregulací β-oxidace a ω-oxidací. Oxidační stres může poškodit genom a zhoršit mitochondriální zátěž. Poškozené jaterní buňky mohou také aktivovat cestu JNK, která souvisí s přežitím buněk a stresem. Metabolická porucha lipidů také hraje důležitou roli při recidivě nádoru . Prospektivní studie zjistila, že nadměrný ROS způsobený abnormálním metabolismem lipidů může zvýšit riziko recidivy po operaci rakoviny jater .

kromě metabolismu lipidů je výskyt HCC úzce spojen s metabolismem glukózy. Weng C J A Li C et al. provádí následnou analýzu IGF-1 (insulin growth factor 1) a HbA1C (glykosylovaného hemoglobin A1C) u diabetických pacientů a zjistil, že krevní glukózy a hyperinzulinémie byly významně souvisí s výskytem HCC. Účinná kontrola hladiny glukózy v krvi může snížit stupeň chronického onemocnění jater a snížit výskyt HCC . Hyperinzulinémie může podporovat rozvoj jaterní fibrózy aktivací HSC a podporou angiogeneze. Kontinuální hyperinzulinémie může podporovat rozvoj rakoviny jater modulací signální osy IGF, která může podporovat proliferaci hepatocytů a angiogenezi . Upregulovaný inzulín a IGF se mohou vázat na inzulínový receptor a podporovat tvorbu nádorů pod interakcí IGFR. To může souviset s cestou P13K/Akt a cestou MAPK. Zvýšená hladina glukózy v krvi a inzulín zvyšují hladinu IGF-1 a jeho biologickou dostupnost. Aktivovaný IGF-1 může inhibovat cestu apoptózy zprostředkovanou receptorem v nádorových buňkách a podporovat jejich proliferaci . Hyperglykémie a inzulínová rezistence zvyšují expresi prozánětlivých faktorů TNF-α a IL-6, což může vést k chronickému zánětu. Hyperglykémie může vyvolat akumulaci ROS. Přebytek ROS lze kombinovat s DNA, což vede k rozvoji HCC .

3.4. Akutní selhání jater

akutní selhání jater je charakterizováno masivní nekrózou jaterních buněk. Akutní poškození jater je často doprovázeno metabolickými poruchami, acidózou a sepse. Tyto komplikace mohou vést k hypoglykémii, hypokalémii, laktátové acidóze a hyperamonémii. Abnormální hladiny metabolitů mohou vyvolat kóma. Metabolická dysfunkce je důležitým faktorem při zhoršení akutního selhání jater . Abnormalita metabolismu lipoproteinů je způsobena akutním selháním jater a zvyšuje obsah cholesterolu na buněčné membráně. Tento proces může snížit deformovatelnost buněk. To je důvod, proč jsou buňky náchylnější k poškození u lidí s abnormálním metabolismem lipidů. Lysozomální lipáza je důležitý enzym, který může hydrolyzovat triglyceridy a cholesterol. Tento enzym je nezbytný pro rozklad lipidů na volný cholesterol a volné mastné kyseliny. Když je tento enzym potlačen, lipid se může ukládat v játrech a nakonec se zformovat do akutního selhání jater . Onemocnění, které postrádá lysozomální lipázu, se nazývá Wolmanova choroba (nedostatek lipázy lysozomální kyseliny). Abnormální glykometabolismus také vyvolává akutní selhání jater. Když lidé nemají jaterní fruktózu 1-fosfát aldolázu, konzumace fruktózy může vést k akutnímu selhání jater. Akutní selhání jater může mít za následek OS (oxidační stres), která přináší změny v mitochondriální strukturálních proteinů a DNA, což vede k vyčerpání ATP a sníženou produkci ATP. Nadměrné hromadění ROS mohou vyvolat posun v JNK proteinů v mitochondriích, které jsou zodpovědné za mitochondriální inaktivace, zhoršení OS, a poškození jater . Po velké hepatektomii dochází k přechodné akumulaci lipidů v játrech. Proto je akutní selhání jater po hepatektomii často doprovázeno poruchami metabolismu lipidů. Ekaterina Kachaylo zjistila, že zlepšení metabolismu lipidů v játrech může snížit selhání jater po hepatektomii snížením akumulace lipidů v játrech . Korekce metabolické poruchy při akutním selhání jater je klíčem ke zlepšení prognózy pacientů. Včasná korekce abnormálních biochemických indikátorů může snížit dopad metabolických poruch na tělo.

4. Závěry

játra jsou důležitým metabolickým orgánem. Abnormality jater ovlivňují metabolickou homeostázu a metabolity mohou zase hrát ochrannou nebo přitěžující roli v nemocných játrech. Vzhledem ke složitému vztahu mezi játry a metabolismem existuje velký potenciál při léčbě specifických onemocnění jater s cílenou metabolickou terapií. Očekává se, že tato léčba zpozdí nebo dokonce vyléčí onemocnění a má značnou klinickou hodnotu.

Zkratky

střet zájmů

autoři nehlásí žádný střet zájmů.

příspěvky autorů

Hao-ran Ding a Jing-lin Wang významně, přímo a intelektuálně přispěli k práci. Současně se Hao-zhen Ren a Xiao-lei Shi podíleli na navrhování studie, vypracování a psaní rukopisu a jeho schválení k předložení. Hao-ran Ding a Jing-lin Wang přispěli k této práci stejně.

Poděkování

autoři by rádi poděkovali za technickou pomoc poskytována zaměstnanci Oddělení Hepatobiliární Chirurgie, Přidružených Drum Tower Nemocnice Nanjing University Medical School, Nanjing, Čína.