Lipometabolismus und Glycometabolismus bei Lebererkrankungen

Zusammenfassung

Die Leber ist das wichtigste Stoffwechselorgan im Körper, insbesondere beim Lipometabolismus und Glycometabolismus. Störungen der Kohlenhydrate und Fette können zu einer Insulinresistenz in der Leber führen. Metabolisches Ungleichgewicht kann sogar zu lebensbedrohlichen Zuständen führen. Daher ist es wichtig, die normale Stoffwechselfunktion der Leber aufrechtzuerhalten. Wenn sich die Leber in einem pathologischen Zustand befindet, wird die Homöostase des Leberstoffwechsels geschädigt, und Stoffwechselstörungen verschlimmern die Lebererkrankung weiter. Folglich ist es wichtig, die Beziehung zwischen Lebererkrankungen und Stoffwechselstörungen zu bestimmen. Hier überprüfen wir viele Beweise dafür, dass Lebererkrankungen eng mit Lipometabolismus und Glycometabolismus verbunden sind. Obwohl die Störung des Leberstoffwechsels durch verschiedene Lebererkrankungen verursacht wird, wird der Bruch des Stoffwechselgleichgewichts durch Veränderungen im Zustand der Leber bestimmt. Wir diskutieren die Beziehung zwischen Lebererkrankungen und Stoffwechselveränderungen, skizzieren den Prozess, wie Stoffwechselveränderungen durch Lebererkrankungen reguliert werden, und beschreiben die Rolle, die Stoffwechselveränderungen im Prozess und in der Prognose von Lebererkrankungen spielen.

1. Einleitung

Die Leber ist das größte Organ im Körper und reguliert hauptsächlich den Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel. Der abnormale Stoffwechsel von Kohlenhydraten und Fetten aufgrund eines Ungleichgewichts im Leberstoffwechsel kann in insulinempfindlichen Geweben wie der Leber zu Insulinresistenz führen. Ein Ungleichgewicht im Leberstoffwechsel kann aus der Krankheit resultieren, die eine Leberfunktionsstörung verursacht. Mehrere Metaboliten von Kohlenhydraten und Fetten können sogar zu lebensbedrohlichen Zuständen führen. Infolgedessen ist es wichtig, die normale Stoffwechselfunktion der Leber aufrechtzuerhalten.

2. Metabolismus von Hauptsubstanzen in der Leber

2.1. Lipometabolismus

Eine wichtige Funktion der Leber ist der Fettstoffwechsel. Lipidaufnahme, Veresterung, Oxidation und die Sekretion von Fettsäuren finden in Hepatozyten statt. Triglyceride werden für den Fettstoffwechsel an die Leber abgegeben und von Leberzellen absorbiert, was durch LDL-Rezeptoren (Low Density Lipoprotein) und LRP (LDL Receptor-related Proteins) reguliert wird . Überschüssige Kohlenhydrate können in der Leber unter der Regulation von Transkriptionsfaktoren wie SREBP1, ChREBP und LXR, die als De-Novo-Fettsäuresyntheseweg bezeichnet werden, in Lipide umgewandelt werden .

Wenn die hepatische Lipidstoffwechselhomöostase geschädigt ist, sammeln sich Triglyceride pathologisch in Leberzellen an, was auf eine Hochregulierung der Triglyceridsynthese, eine verminderte Zersetzung von Lipidtröpfchen und eine beeinträchtigte sekretorische Funktion von Triglycerid und LDL (VLDL) zurückzuführen ist . Eine Fehlregulation der Homöostase des Leberfettstoffwechsels führt letztendlich zu einer Fettleber. Der Mechanismus, der am Fortschreiten der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) zu nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH), Leberfibrose, Leberzirrhose und Leberkrebs beteiligt ist, ist noch unklar. Ekstedt M und Angulo P fanden heraus, dass Fibrose zur Entwicklung einer chronischen Lebererkrankung bei Patienten mit NAFLD beitrug . Obwohl Leberfibrose auf eine übermäßige Aktivierung von hepatischen Sternzellen (HSCs) zurückzuführen ist, wird der Prozess durch den Fettstoffwechsel reguliert . Daher ist es für die gesunde biologische Funktion der Leber von entscheidender Bedeutung, eine normale Homöostase des Fettstoffwechsels aufrechtzuerhalten.

2.2. Glykometabolismus

Die Leber spielt auch eine wichtige Rolle im Zuckerstoffwechsel, der für die Bildung und Speicherung von Glukose verantwortlich ist. Nach dem Verzehr von Lebensmitteln führt der Glukosestoffwechsel in der Leber zu einer schnellen Umwandlung von der Glukosesynthese zur Glukosespeicherung und wird durch Insulin, einen Schlüsselregulator, reguliert . Insulin trägt zur Glukosespeicherung bei, indem es die Glykogensynthase aktiviert, die die Synthese von Leberglykogen vermittelt. Wenn die Insulinsekretion unzureichend ist, wird die Synthese von Leberglykogen gehemmt. Dies wird durch die Leberglykogensynthese bei Patienten mit Typ-1-Diabetes und einer normalen Ernährung veranschaulicht, die nur 1/3 der bei gesunden Personen beträgt . Die biologische Funktion von Insulin ist abhängig von der Koordination intrazellulärer Signalwege. Insulin kann IRTK (Insulinrezeptor-Tyrosinkinase) aktivieren, die die Phosphorylierung von ATP vermittelt, um den Glukosestoffwechsel in Verbindung mit PDK1 und mTORC2 zu stimulieren. Insulin kann auch Glykogen-verwandte Enzyme herunterregulieren und die Glykogensynthasekinase inaktivieren, wodurch die Glukoseproduktion in der Leber reduziert wird.

2.3. Die Beziehung zwischen Glukosestoffwechsel und Fettstoffwechsel

Der Zuckerstoffwechsel ist eng mit dem Fettstoffwechsel verbunden. Insulinresistenz wird normalerweise von Lebersteatose begleitet. Wenn Insulinresistenz auftritt, wird die Lipolyse unterdrückt und die Lipidsynthese wird aufgrund der Wirkung von Hyperinsulinämie erhöht. Ein abnormaler Fettstoffwechsel, insbesondere die Akkumulation ektopischer Lipide, ist eng mit einer Insulinresistenz verbunden. Samuel VT fand heraus, dass die hemmende Wirkung von Insulin auf die Glukoneogenese der Leber signifikant reduziert war . Diacylglycerin ist ein Produkt der Lipolyse, das PKC aktivieren kann, um das Insulinsignal zu beeinträchtigen. Raddatz K fand heraus, dass, obwohl der Fettgehalt in der Leber erhöht, das Niveau der Insulinresistenz signifikant in fettreichen Prkce (ein Kerngen, das die Lipolyse fördert, um den Diacylglyceringehalt hochzuregulieren) Knockout-Mäuse . Ektopische Lipidakkumulation in der Leber kann verwandte Wege aktivieren, die die Insulinfunktion regulieren, was zu einer verringerten Glukoseaufnahme und Leberglykogensynthese in vivo führt. Die Akkumulation von ektopischem Lipid erhöht den Transport von Glukose in die Leber und stimuliert die De-Novo-Lipidsynthese, die zu Hyperlipidämie führen kann. Darüber hinaus sind in einer metabolischen und entzündlichen Umgebung, die durch Lipidansammlung verursacht wird, Makrophagen im weißen Fettgewebe erhöht, was die Veresterung von Fettsäuren fördert und Hyperlipidämie induziert. Makrophagen können auch die Lipolyse regulieren, was zum Transport von Fettsäuren in die Leber und zur Akkumulation von Acetyl-CoA in der Leber führt. Acetyl-CoA ist ein starker Aktivator der Pyruvatcarboxylase, der die Umwandlung von Glycerin in Glucose fördern kann, die als Gluconeogenese bekannt ist .

Wenn sich die Leber in einem pathologischen Zustand befindet, wird die Homöostase des Leberstoffwechsels geschädigt, und Stoffwechselstörungen verschlimmern die Lebererkrankung weiter. Folglich ist es wichtig, die Beziehung zwischen Lebererkrankungen und Stoffwechselstörungen zu bestimmen.

3. Schwere Lebererkrankungen

3.1. Hepatische Steatose

Hepatische Steatose ist eine der wichtigsten Erkrankungen der menschlichen Gesundheit weltweit. Die NAFLD-Morbiditätsrate beträgt ungefähr 25% . Wenn Leberzellschäden, Entzündungen und Fibrosen auftreten, wird eine einfache Lebersteatose in NASH umgewandelt, was ein hoher Risikofaktor für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) ist . Wenn der Fettstoffwechsel abnormal ist, ist das Gleichgewicht der Lipidzusammensetzung in den Zellen gestört. Aufgrund der pathologischen Akkumulation von Lipiden führt die Entwicklung von Lipotoxizität zu einer Funktionsstörung von Organellen, die zu Zellfunktionsstörungen und sogar zum Tod führt. Die Signalerkennung und -übertragung in Zellen hängt vom normalen Fettstoffwechsel ab. Lipide, die in Zellmembranen und im Zytoplasma vorhanden sind, können direkt durch Zellkinasen modifiziert werden, um das Zellverhalten zu regulieren . Triglyceride sind die Hauptbestandteile von Lipidtröpfchen, und wenn der Gehalt an Triglyceriden in Lipidtröpfchen hoch oder niedrig ist, kann dies zu Störungen des Fettstoffwechsels führen. Papazyan R fand heraus, dass, wenn die Synthese von Triglyceriden durch Drücken der Diacylglycerinacylase reduziert wurde, oxidativer Stress, Entzündungen, Fibrose und Zellschäden trotz einer Verringerung der Lebersteatose verschlimmert wurden . Perilipin-5 reguliert die Speicherung von Triglyceriden in Lipidtröpfchen. Wenn die Expression von Perilipin-5 herunterreguliert wird, führt dies zu einer pathologischen Lipolyse und Lipotoxizität, obwohl die Lipidtröpfchen klein sind . Folglich ist es für die Gesundheit vorteilhaft, dass Triglyceride in einem inerten Speichermodus gespeichert werden, um die Entwicklung von NASH aus NAFLD zu verhindern. Die Studie von Raichur S zeigte ein interessantes Phänomen, bei dem in einem Mausmodell von NASH ein signifikanter Anstieg des Ceramidgehalts beobachtet wurde . Ceramid ist ein intermediärer Metabolit von Sphingolipid, der durch eine hohe Expression proinflammatorischer Faktoren hochreguliert werden kann. Ceramid kann das Fortschreiten der Lebersteatose zu NASH aufgrund der Förderung der Entzündung durch Wechselwirkung mit TNF-α beschleunigen. Wenn die Expression von Ceramid herunterreguliert wird, können Komplikationen wie Fettleber, Zellschäden und Insulinresistenz im NASH-Modell gelindert werden.

Lipotoxizität ist nicht nur schädlich für Zellen unter der Regulation von Entzündungsmechanismen, endoplasmatischem Retikulumstress und reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), sondern beeinflusst auch die biologischen Funktionen von Organellen. Die wichtigsten betroffenen Organellen sind Mitochondrien und das endoplasmatische Retikulum . Studien haben gezeigt, dass eine Erhöhung der Autophagie in der Leber im nichtalkoholischen Fettlebermodell tote und beschädigte Mitochondrien beseitigen kann . Dieser Prozess reduziert den ATP-Verbrauch und die Produktion von freien Radikalen, die durch die umgekehrte Funktion der mitochondrialen ATP-Synthetase verursacht wird. Wenn dagegen die mitochondriale Autophagie unterdrückt wird, entwickeln sich schwere mitochondriale Leberschäden und Lebersteatose . Daher spielt die mitochondriale Autophagie eine wichtige Rolle bei der Verringerung der Lebersteatose und der Hemmung des Fortschreitens von NAFLD zu NASH. Neben der mitochondrialen Autophagie kann die Lebersteatose auch die Veränderungen der mitochondrialen Dynamik verursachen. Übermäßige Fettansammlung kann direkt zur Schädigung der Mitochondrien führen . Nakagawa H fand heraus, dass Stress im endoplasmatischen Retikulum eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von NASH aus der Lebersteatose spielt. Wenn das Niveau des endoplasmatischen Retikulum-Stresses bei Mäusen verbessert wurde, traten offensichtliche NASH-Eigenschaften in Hepatozyten auf, wie Ballondegeneration, entzündliche Infiltration und Überbrückung von „Netzfibrose“. Wenn die Lebersteatose zu NASH fortgeschritten ist, kann sie sich schnell zu einem Leberadenom entwickeln und schließlich zu HCC führen .

Zusätzlich zur Lipotoxizität ist die durch Störungen des Glukosestoffwechsels verursachte „Glukosetoxizität“ an der Pathogenese von NASH beteiligt. Überschüssige Kohlenhydrate aktivieren den Fettsyntheseweg, der durch Acetyl-CoA-Carboxylase, SCD-1 und Fettsäuresynthase reguliert wird, um die Lebersteatose zu verschlimmern. Fructose kann die Expression von CD36 erhöhen und ist mit De-Novo-Lipidsynthese-verwandten Proteinen wie ChREBP assoziiert, um die Lipidsynthese zu fördern . Überschüssige Glukose und Fruktose können die Expression von ChREBP und SREBP1c direkt regulieren. Darüber hinaus kann Fructose auch das nachgeschaltete Fettsynthesegen verbessern, um die Ansammlung von Lipiden zu fördern. Softic S bestätigte, dass sich die Lebersteatose bei Mäusen nach der Hemmung des Fruktosestoffwechsels verschlimmerte. Die Inzidenz von Lebersteatose war auch bei Menschen mit Fruktosestoffwechselstörungen signifikant erhöht .

3.2. Leberfibrose

Die meisten chronischen Leberschäden können sich zu Leberfibrose entwickeln, die eng mit der Aktivierung von HSCs zusammenhängt. Der Prozess, durch den HSCs aktiviert werden, beinhaltet die Umwandlung von HSCs aus dem statischen Zustand in Vitamin-A-Lipidtröpfchen in den erleichterten faserigen Zustand . Die HSCs im erleichterten fibrösen Zustand können in Myofibroblasten transdifferenzieren und überflüssige ECM (extrazelluläre Matrix) produzieren, die für Leberfibrose verantwortlich ist. In diesem Prozess geht das intrazelluläre Vitamin A verloren. Leberfibrose ist ein wirksamer Indikator für leberbedingte Komplikationen und spezifische Lebererkrankungen. Lebererkrankungen können zu einer Beeinträchtigung der Vitamin-A-Homöostase und schließlich zu einem Vitamin-A-Mangel führen. Die Lipolyse kann die Aktivierung von HSCs stimulieren, was die Sekretion der extrazellulären Matrix fördern und den Prozess der Leberfibrose beschleunigen kann . Lebersteatose kann sich langfristig zu Leberfibrose entwickeln. Cholesterin ist ein bestätigter endogener Aktivator von LXR (Leber-X-Rezeptor), der nicht nur den Lipometabolismus und den Glycometabolismus regulieren, sondern auch die Aktivierung von HSCs modulieren kann . Zusätzlich zur Senkung der Cholesterinaufnahme verhindert LXR das Fortschreiten der Leberfibrose. Beaven, S. W. et al. gefunden, dass die Mäuse, denen LXRa und LXRß fehlen, leichter Leberfibrose entwickeln . Es wurde nachgewiesen, dass das Lipidtröpfchen-assoziierte Protein RAB18 eine wichtige Rolle im Stoffwechsel von Vitaminen und Cholesterin spielt . Eine Fettstoffwechselstörung kann zur Herunterregulierung von PPAR und / oder zur Funktionsstörung von PPAR führen. PPAR kann den Prozess der HSCs-Aktivierung umkehren und die Entwicklung von Leberfibrose verhindern, indem die Expression von fibrogenen Zytokinen, die von HSCs sezerniert werden, herunterreguliert wird. Studien haben gezeigt, dass die Hemmung von PPAR das Risiko für Leberfibrose erhöhen und die Aktivierung von PPAR Leberschäden und Leberfibrose reduzieren kann . Es ist merkwürdig, dass die Expression von BMP6 (Bone Morphogenetic Protein) bei NAFLD hochreguliert ist, bei anderen Lebererkrankungen jedoch nicht. In der Studie in vitro wurde festgestellt, dass BMP6 die Aktivität von HSCs hemmt und die Expression des fibrotischen Gens reduziert . Es muss ein Zusammenhang zwischen dem Fettstoffwechsel und der BMP6-Aktivierung bestehen, der spezifische Mechanismus ist jedoch nicht klar. Makrophagen spielen eine wichtige Rolle beim Fortschreiten der Leberfibrose, da sie nach Erschöpfung der Makrophagen eine offensichtliche Verbesserung der Leberfibrose aufweisen . Während einer Stoffwechselstörung können CCL2 und MCP-1 Fibroblasten-verwandte Makrophagen wie Phagozyten, Kupffer-Zellen und durch Monozyten induzierte Makrophagen aktivieren, was zu einer hochregulierten metabolischen Entzündung führt . Dieser Prozess der Zellrekrutierung verschlimmert die chronische Entzündungsreaktion in der Leber. Mononukleäre Zellen können fibrotische Faktoren wie TGF-β und PDGF sezernieren . Diese fibrotischen Faktoren regulieren nicht nur Monozyten-induzierte Makrophagen hoch, sondern fördern auch die Differenzierung von HSCs in Myofibroblasten. Der obige Prozess ist die Hauptquelle für extrazelluläre Matrix, insbesondere Kollagen, bei Leberfibrosen, die durch chronische Entzündungen verursacht werden . Die IL-1- und TNF-Signalwege können die Überlebenszeit von HSCs verlängern, die von mononukleären Zellen reguliert wird . Kazankov K analysierte Makrophagenmarker bei mehr als 300 Patienten mit Lebersteatose. Er fand heraus, dass der Grad der Makrophagenaktivierung eng mit dem Grad der Leberfibrose und -erkrankung zusammenhängt . Der Fettstoffwechsel ist auch an der Aktivierung von Makrophagen beteiligt . Adipozytokine spielen mehrere Rollen bei der Progression von NAFLD zu Leberzirrhose. Leptin fördert die Leberfibrose, aber Adiponektin verhindert das Fortschreiten der Leberfibrose . Leptin kann die Expression von aSMA, Typ-1-Kollagen und TGFß hochregulieren. Der Hedgehog-Weg, der eng mit der Leberfibrose verbunden ist, wird durch Lipide reguliert . Der Hedgehog-Signalweg kann HSCs aktivieren, um es in proliferierenden Myofibroblasten umzuwandeln. Wenn NAFLD zu NASH fortschreitet, dessen pathologisches Merkmal Leberfibrose ist, wird die Expression von Hedgehog signifikant hochreguliert . Der Hedgehog-Signalweg ist auch an der Lipidsynthese und der Zuckerverwertung beteiligt . Guy CD fand heraus, dass, wenn der Hedgehog-Signalweg unterdrückt wird, die Ansammlung von Muskelfibroblasten in der Leber reduziert werden kann .

3.3. Hepatozelluläres Karzinom

Obwohl die Hauptrisikofaktoren für HCC HBV- und HCV-Infektionen sind, nimmt das durch Virusinfektionen induzierte HCC aufgrund der Entwicklung wirksamer Hepatitis-B-Impfstoffe und Anti-HCV-Medikamente jährlich ab . Fettleibigkeit, ein hoher Risikofaktor für HCC, hat erhebliche Aufmerksamkeit erregt . Wenn der Fettstoffwechsel gestört ist, wird das Gleichgewicht zwischen Lipidsynthese und Lipidabbau unterbrochen. Die Abnahme der Lipoproteinsynthese und der Lipophagie kann zu einer Lipotoxizität führen, die zu chronischen Leberschäden führen kann . Lipotoxizität ist einer der wichtigsten Mechanismen für die Entwicklung von NASH zu HCC. Folglich werden die metabolischen Faktoren wie Typ-II-Diabetes, Fettleibigkeit und metabolisches Syndrom zu den Risikofaktoren für HCC. Wissenschaftler widmen Stoffwechselstörungen und HCC immer mehr Aufmerksamkeit. Menschen mit abdominaler Adipositas haben ein höheres Risiko für HCC . Viszerales Fett ist von großer Bedeutung für die Vorhersage des Wiederauftretens von HCC . Die durch abnormalen Fettstoffwechsel verursachte Lipidansammlung kann zur Umgestaltung des Fettgewebes führen. Im rekonstituierten Fettgewebe wird die Differenzierung der Adipozyten aktiviert und die Angiogenese tritt auf, was eine günstige Mikroumgebung für die Entwicklung von HCC bietet. Darüber hinaus kann ein abnormaler Fettstoffwechsel zu einer gestörten Sekretion von Adipokin führen, die durch Leptinreduktion und erhöhtes Adiponektin gekennzeichnet ist. Leptin kann nicht nur die Entwicklung von Leberfibrose fördern, sondern auch die Entwicklung von HCC fördern, indem es den JAK / STAT-Weg und den ERK-Weg aktiviert. Hochreguliertes Leptin kann die Apoptose von Tumorgewebe hemmen, indem es den durch TGFß vermittelten antiapoptotischen Weg unterdrückt. Leptin spielt eine Rolle bei der Förderung der Proliferation von Tumorzellen. Darüber hinaus kann Leptin auch eine Mikroumgebung für das Tumorwachstum bereitstellen. Die biologische Funktion von Adiponektin ist im Gegensatz zu Leptin. Adiponektin kann die Proliferation von Tumorzellen hemmen, indem es den AMPK-Signalweg und den mTOR-Signalweg reguliert. Jiang CM fand heraus, dass niedriges Adiponektin eng mit dem Auftreten von HCC zusammenhängt . Seneszente Adipozyten, die mehr Zytokine absondern, können chronische Entzündungen im Zusammenhang mit Fettleibigkeit verschlimmern. Der oben genannte Prozess, der als SASP bezeichnet wird, kann die Entwicklung von HCC fördern. Wenn der SASP-Prozess unterdrückt wird, ist die Inzidenz von HCC signifikant reduziert . Chronische Entzündungen, die durch Leberstoffwechselerkrankungen, Leberfibrose, den Tod von Parenchymzellen und die mangelnde Überwachung der Proliferation abnormaler Leberparenchymzellen verursacht werden, sind die Hauptrisikofaktoren für HCC. Park EJ führte Untersuchungen zur Korrelation zwischen Fettleibigkeit und Leberkrebs durch, die bestätigten, dass ein Zusammenhang zwischen abnormalem Fettstoffwechsel und der Entwicklung von HCC besteht. Die Autoren fanden heraus, dass männliche Mäuse mit einer fettreichen Ernährung eher HCC entwickelten. Dies kann mit der Aktivierung von HSCs und Hepatozyten zusammenhängen, die TNF und IL-6 sezernieren können, um STAT3 zu aktivieren. STAT3 ist ein wichtiger Tumortranskriptionsfaktor, der das Auftreten von Leberkrebs fördern kann . Zusätzlich zur Theorie der Entzündungsinduktion glauben einige Wissenschaftler, dass das Fortschreiten von NASH zu HCC durch das durch TNFR1 aktivierte TNF-Signal verursacht wird. Das TNFR1-Signal in Hepatozyten und Hepatom-Vorläuferzellen kann durch IKKß hochreguliert werden, um den NF-kB-Signalweg zu aktivieren, der die Zellproliferation vermittelt. Nakagawa H fand heraus, dass die Hemmung des TNFR1-Signals nicht nur das Fortschreiten von NAFLD zu NASH verhinderte, sondern auch die Inzidenz von HCC verringerte . Bei abnormalem Fettstoffwechsel wird die Produktion von ROS durch Hochregulierung der β-Oxidation und ω-Oxidation erhöht. Oxidativer Stress kann das Genom schädigen und die mitochondriale Belastung verschlimmern. Die verletzten Leberzellen können auch den JNK-Signalweg aktivieren, der mit dem Überleben der Zellen und Stress zusammenhängt. Eine Stoffwechselstörung der Lipide spielt auch eine wichtige Rolle beim Wiederauftreten des Tumors . Eine prospektive Studie ergab, dass ein übermäßiger ROS, der durch einen abnormalen Fettstoffwechsel verursacht wird, das Risiko eines erneuten Auftretens nach einer Leberkrebsoperation erhöhen kann .

Neben dem Fettstoffwechsel ist das Auftreten von HCC eng mit dem Glukosestoffwechsel verbunden. Weng CJ und Li C et al. führte eine Follow-up-Analyse von IGF-1 (Insulinwachstumsfaktor 1) und HbA1c (glykosyliertes Hämoglobin A1C) bei Diabetikern durch und stellte fest, dass Blutzucker und Hyperinsulinämie signifikant mit der Inzidenz von HCC zusammenhängen. Eine wirksame Blutzuckerkontrolle kann den Grad der chronischen Lebererkrankung und die Inzidenz von HCC verringern . Hyperinsulinämie kann die Entwicklung von Leberfibrose fördern, indem sie HSCs aktiviert und die Angiogenese fördert. Kontinuierliche Hyperinsulinämie kann die Entwicklung von Leberkrebs fördern, indem sie die IGF-Signalachse moduliert, die die Proliferation von Hepatozyten und die Angiogenese fördern kann . Das hochregulierte Insulin und IGF können an den Insulinrezeptor binden und die Bildung von Tumoren unter der Wechselwirkung von IGFR fördern. Dies kann mit dem P13K / Akt-Weg und dem MAPK-Weg zusammenhängen. Erhöhter Blutzucker und Insulin erhöhen den IGF-1-Spiegel und seine Bioverfügbarkeit. Aktiviertes IGF-1 kann den rezeptorvermittelten Apoptoseweg in Tumorzellen hemmen und deren Proliferation fördern . Hyperglykämie und Insulinresistenz erhöhen die Expression der entzündungsfördernden Faktoren TNF-α und IL-6, die zu chronischen Entzündungen führen können. Hyperglykämie kann die Akkumulation von ROS induzieren. Überschüssiges ROS kann mit DNA kombiniert werden, was zur Entwicklung von HCC führt .

3.4. Akutes Leberversagen

Akutes Leberversagen ist durch massive Leberzellnekrose gekennzeichnet. Akute Leberschäden gehen häufig mit Stoffwechselstörungen, Azidose und Sepsis einher. Diese Komplikationen können zu Hypoglykämie, Hypokaliämie, Laktatazidose und Hyperammonämie führen. Abnormale Metabolitenspiegel können Koma auslösen. Metabolische Dysfunktion ist ein wichtiger Faktor für die Verschlechterung des akuten Leberversagens . Abnormalität des Lipoproteinstoffwechsels wird durch akutes Leberversagen verursacht und erhöht den Gehalt an Cholesterin auf der Zellmembran. Dieser Prozess kann die Verformbarkeit von Zellen verringern. Dies ist der Grund, warum Zellen bei Menschen mit abnormalem Fettstoffwechsel anfälliger für Schäden sind. Lysosomale Lipase ist ein wichtiges Enzym, das Triglyceride und Cholesterin hydrolysieren kann. Dieses Enzym ist essentiell, um Lipid in freies Cholesterin und freie Fettsäuren zu zerlegen. Wenn dieses Enzym unterdrückt wird, kann sich Lipid in der Leber ablagern und schließlich zu akutem Leberversagen führen . Die Krankheit, der lysosomale Lipase fehlt, wird Wolman-Krankheit (lysosomaler saurer Lipase-Mangel) genannt. Abnormaler Glykometabolismus induziert auch akutes Leberversagen. Wenn den Menschen die hepatische Fructose-1-phosphat-Aldolase fehlt, kann der Verzehr von Fructose zu akutem Leberversagen führen. Akutes Leberversagen kann zu OS (oxidativem Stress) führen, was zu Veränderungen der mitochondrialen Strukturproteine und der DNA führt, was zu einem ATP-Abbau und einer beeinträchtigten ATP-Produktion führt. Eine übermäßige Akkumulation von ROS kann eine Verschiebung der JNK-Proteine in Mitochondrien induzieren, die für die Inaktivierung der Mitochondrien, die Verschlimmerung des OS und Leberschäden verantwortlich sind . Nach einer größeren Hepatektomie kommt es zu einer vorübergehenden Lipidansammlung in der Leber. Daher wird akutes Leberversagen nach Hepatektomie häufig von Fettstoffwechselstörungen begleitet. Ekaterina Kachaylo fand heraus, dass die Verbesserung des Leberfettstoffwechsels das Leberversagen nach Hepatektomie reduzieren kann, indem die Lipidansammlung in der Leber reduziert wird . Die Korrektur der Stoffwechselstörung bei akutem Leberversagen ist der Schlüssel zur Verbesserung der Prognose von Patienten. Die rechtzeitige Korrektur abnormaler biochemischer Indikatoren kann die Auswirkungen von Stoffwechselstörungen auf den Körper verringern.

4. Schlussfolgerungen

Die Leber ist ein wichtiges Stoffwechselorgan. Leberanomalien beeinflussen die metabolische Homöostase, und Metaboliten können wiederum eine schützende oder erschwerende Rolle in der erkrankten Leber spielen. Angesichts des komplexen Zusammenhangs zwischen Leber und Stoffwechsel besteht ein großes Potenzial in der Behandlung spezifischer Lebererkrankungen mit einer gezielten Stoffwechseltherapie. Es wird erwartet, dass diese Behandlung die Krankheit verzögert oder sogar heilt und einen erheblichen klinischen Wert hat.

Abkürzungen

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären keine Interessenkonflikte.

Beiträge der Autoren

Hao-ran Ding und Jing-lin Wang haben wesentliche, direkte und intellektuelle Beiträge zur Arbeit geleistet. Gleichzeitig beteiligten sich Hao-zhen Ren und Xiao-lei Shi an der Gestaltung der Studie, der Ausarbeitung und dem Schreiben des Manuskripts und der Genehmigung zur Einreichung. Hao-ran Ding und Jing-lin Wang trugen gleichermaßen zu dieser Arbeit bei.

Danksagung

Die Autoren möchten die technische Unterstützung durch die Mitarbeiter der Abteilung für Hepatobiliäre Chirurgie des angeschlossenen Drum Tower Hospital der Nanjing University Medical School, Nanjing, China, anerkennen.