Multiple effects of CD40–CD40L axis in immunity against infection and cancer

Einleitung

CD8+ zytotoxische T-Lymphozyten (CTL)-Reaktionen spielen eine entscheidende Rolle bei der Immunität gegen Infektionen und Krebs.1 Drei molekulare Schlüsselsignale sind erforderlich, um effektive CTL-Antworten zu generieren. Signal 1 wird abgegeben, wenn der Antigen-spezifische T-Zell-Rezeptor (TCR) an den peptidbeladenen Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) auf Antigen-präsentierenden Zellen (APCs) bindet, und Signal 2 wird durch das Eingreifen von costimulatorischen Molekülen erzeugt, nämlich B7-1 (CD80) / B7-2 (CD86) und CD28 (z. B. T-Zell-CD28 / APC-CD80).1 Infolge Ag-spezifischer T–Zell-APC-Wechselwirkungen wird eine immunologische Synapse gebildet, die einen zentralen Cluster von TCR–MHC–Peptidkomplexen und CD28–CD80-Wechselwirkungen umfasst, die von Ringen engagierter Akzessormoleküle (z. B. komplexiertes LFA-1–CD54) umgeben sind.1-3 Das dritte Signal ist die Sekretion von Zytokinen, die die reagierenden Effektor-CTLs weiter verstärken, modifizieren und verzerren.4,5 Wenn Signal 1 in Abwesenheit von Signal 2 erzeugt wird, dann macht es Toleranz statt Immunität.6 Daher ist die Kostimulation oder das effiziente Eingreifen verschiedener Oberflächenmoleküle auf APCs und T-Zellen wichtig, um effiziente Immunantworten auszulösen.

Costimulatorische Moleküle werden im Allgemeinen in zwei Gruppen unterteilt: die CD28 / B7-Familiengruppe und die Tumornekrosefaktor- (TNF) / Tumornekrosefaktor-Rezeptor- (TNFR) -Familiengruppe. CD28 ist ein T-Zell-Oberflächenrezeptor, der an die costimulatorischen Moleküle B7-1 (CD80) und B7-2 (CD86) auf APCs wie dendritischen Zellen (DCs) und Makrophagen bindet und an der Auslösung zellvermittelter Immunantworten beteiligt ist.7 Das Hemmmolekül der CD28-Familie ist das zytotoxische T-Lymphozyten-Antigen 4 (CTLA-4). CD28 und CTLA-4 sind zwei Rezeptoren, die die gleichen Liganden (B7-Moleküle) erkennen, aber entgegengesetzte funktionelle Effekte auf die T-Zell-Aktivierung haben.8 CD40 ist ein Mitglied der TNFR-Familie, zu der OX40 (CD134), 4-1BB (CD137) und CD27 gehören.9 OX40 wird auf aktivierten T-Zellen exprimiert, während sein Ligandenpartner OX40L auf APCs lokalisiert ist.10 4-1BB (CD137) wird auf B-Zellen, Makrophagen und DCs exprimiert, während sein Ligand 4-1BBL auf DCs und Makrophagen exprimiert wird.11 Der Ligand für CD27, CD70, findet sich auch auf APCs.12 TNF / TNFR-Familienmitglieder werden in Stunden bis Tagen nach dem TCR-Engagement induziert und beinhalten spätere Stadien der T-Zell-Aktivierung.13 In diesem Review konzentrieren wir uns auf das CD40–CD40L-Engagement bei der Lizenzierung von DCs, der Förderung des T-Zell-Gedächtnisses und der Umwandlung der CTL-Erschöpfung bei chronischen Infektionen.

Der CD40-Rezeptor und sein Ligand CD40L (CD154) gehören zur TNF:TNFR-Familie. CD40 wurde ursprünglich als Oberflächenmarker auf Blasenkarzinomzellen und B-Zellen identifiziert.14 Später wurde festgestellt, dass CD40 auf B-Zellen, Makrophagen und DCs sowie vielen Nicht-Immunzellen exprimiert. Die CD40-CD40L-Signalisierung in B-Zellen ist wichtig für die Erzeugung langlebiger Plasmazellen und Gedächtnis-B-Zellen sowie für deren Überleben. Hier konzentrieren wir uns auf die Rolle der CD40–CD40L-Signalisierung in der T-Zell-Immunität. Das CD40L ist ein natürlicher Ligand für CD40 und ein Typ II, 39-kDa-Membranglykoprotein. Nach CD40-CD40L-Interaktion auf der Zelloberfläche; Die intrazelluläre Signalübertragung wird durch Rekrutierung von TNFR-assoziierten Faktoren (TRAFs) in der inneren Membran von Zellen erleichtert, was zur Aktivierung verschiedener Signalwege führt, wie des kanonischen und nichtkanonischen Kernfaktor-kB-Signalwegs, mitogenaktivierte Proteinkinasen, Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) und des Phospholipase-Cy-Signalwegs.15 CD40-CD40L ist ein Paar costimulatorischer Moleküle, und ihre Wechselwirkung ist für eine erfolgreiche adaptive Immunantwort notwendig. Es gibt eine Fülle von Berichten, die die Bedeutung der CD40–CD40L-Interaktion bei Immunantworten hauptsächlich bei der Entwicklung von CD8 + CTLs nahelegen. Zwei Modelle wurden von verschiedenen Labors in Bezug auf CD40-Signalisierung in CTL-Antworten vorgeschlagen.16 Das erste Modell legt nahe, dass Stimuli von CD40L von CD4 + T-Helferzellen (Th) zu CD40-exprimierenden DCs für die DC-Reifung (Lizenzierung) essentiell sind und lizenzierte DCs wiederum effektive CTL-Reaktionen auslösen können.16 Die Anforderung an CD40 bei der DC-Lizenzierung kann jedoch durch Entzündungsreaktionen auf Krankheitserreger, die APCs direkt aktivieren, umgangen werden.17 Das zweite Modell legt nahe, dass CD40L-exprimierende CD4 + T-Zellen CD40-exprimierende CD8 + T-Zellen direkt aktivieren,18 was voraussagt, dass CTL-Reaktionen auf alle Antigene CD40-Signalisierung auf CD8 + T-Zellen erfordern. Insgesamt führen die wichtigen Rollen für die CD40-CD40L-Interaktion zu vielen Immunereignissen, was für die Wirtsabwehr gegen Krankheitserreger und Krebs sehr wichtig ist.

CD40-Signalisierung auf DCs für DC-Lizenzierung

Immunantworten auf Helfer-T-Zell-abhängige Antigene erfordern CD4 + T-Zell-Hilfe.19 DCs können naïve CD8 + T-Zellen in MHC II-Knockout-Mäusen nicht primieren (CD4 + T-Mangel). Es wurde gezeigt, dass CD4 + T-Zellen Hilfe leisten, indem sie ihr CD40L20 mit CD40 auf DCs in Verbindung bringen und DCs aktivieren, um sie zu einem starken Stimulator der Immunantwort zu machen.19,21,22 Später wurde vorgeschlagen, dass lizenzierte DCs CD8 + T-Zell-Reaktionen vermitteln, indem sie die Expression von B7-Molekülen und die Sekretion von Zytokinen wie Interleukin 12 (IL-12) verbessern, das die T-Zell-Differenzierung fördert.21 Darüber hinaus bewirkt die CD40-CD40L-Wechselwirkung auch eine erhöhte Expression von MHC-, Costimulator- und Adhäsionsmolekülen und führt zu einer verstärkten Induktion von proinflammatorischen Chemokinen und Zytokinen in DCs.23 Somit liefert die Aktivierung von DCs durch das CD40-CD40L-Signal die „CD4 + T-Zell-Hilfe“, die notwendig ist, um DCs zu befähigen, naïve T-Zellen zu kreuzen.24 Das Rätsel war jedoch, wie diese drei Zelltypen, die selten und wandernd sind, am selben Ort vorhanden sind, um miteinander zu interagieren. Darüber hinaus gibt es mehrere Berichte, die inkongruente Ergebnisse lieferten, dass CD4 + T-Zellen APCs über einen CD40-unabhängigen Weg aktivieren können.25,26 Es wurde jedoch vorgeschlagen, dass, wenn DCs durch verwandte CD4 + T-Zellen aktiviert werden, DCs beginnen, die Chemokine CCL3 und CCL4 zu sezernieren.27 Chemokine steuern die verwandte Interaktion von CCR5-exprimierenden CD8 + T-Zellen mit lizenzierten DCs, was zur Auslösung starker CTL-Reaktionen durch Drei-Zell-Interaktionen führt.27 Unser Labor lieferte zuvor in vivo Beweise für ein dynamisches Drei-Zell–Interaktionsmodell für CTL-Antworten, wobei, sobald DCs durch DC–CD4 + T–Zell-Interaktionen lizenziert sind, lizenzierte DCs erfordern nicht die gleichzeitige Anwesenheit von verwandten CD4 + T-Zellen,16 Dies steht im Gegensatz zu der vorherigen Studie, die eine absolute Anforderung von DC-CD4 + T-CD8 + T-ternären Clustern für CTL-Antworten nahelegt.18 Es wurde jedoch nicht bestimmt, ob die CD40-CD40L-Wechselwirkung DCs zur Sekretion von CCL3- und CCL4-Chemokinen induziert. Darüber hinaus war nicht bekannt, ob DCs, das durch CD40–CD40L-Interaktion lizenziert wurde, die CCR5-Expression durch CD8 + T-Zellen erfordert, um CTL-Reaktionen zu induzieren.

CD40-Signalisierung auf CD8 + T-Zellen für das T-Zell-Gedächtnis

CD40 wird nicht nur auf APCs wie B-Zellen und DCs exprimiert, sondern auch auf aktivierten CD8 + T-Zellen.23 Es war jedoch nicht klar, welche Zellpopulation eine entscheidende Rolle bei der Bereitstellung von CD40-Signalen für CTL-Antworten spielt. Bourgeois et al haben gezeigt, dass die Erzeugung von Speicher-CD8 + T-Zellen die Expression von CD40 auf CD8 + T-Zellen beinhaltet, aber CD4 + T-Zell–Hilfe durch CD40-CD40L-Interaktion erfordert, um DC–CD4 + T–CD8 + T ternären Cluster zu bilden.18 Autoren schlugen ferner vor, dass eine solche CD4-CD8-T-Zell-Interaktion für die CD40–CD40L-Signalisierung absolut DCs- und Dreizell-Interaktionen erforderte, aber die Aktivierung von CD8 + T-Zellen war unabhängig von der CD40-Expression durch DCs.18 In einem Modell für Infektionskrankheiten berichtete eine frühere Studie über die CD40L-Expression auf DCs und schlug vor, dass CD40L-exprimierende DCs CD40–CD40L-Signalisierung auf CD8 + T-Zellen zur Induktion von CTL-Reaktionen abgeben könnten, ohne CD4 + T-Zellen zu benötigen.28 Interzelluläre Trogozytose (ein neues Phänomen in der zellulären Immunologie), das ist der Austausch von Membranmolekülen zwischen Immunzellen wie DCs und T-Zellen durch 1) Internalisierung und Recycling von Molekülen in Synapse zwischen DCs und T-Zellen gebildet, 2) Dissoziation-assoziierter Prozess, 3) Absorption von DC-freigesetzten Exosomen (EXOs) durch T-Zellen und 4) Aufnahme von DC-Membran-Nanoröhrchen durch T-Zellen wurde gefunden, um eine wichtige Rolle bei der Modulation von Immunantworten zu spielen (Abbildung 1).29 Zuvor haben wir ein dynamisches zweizelliges Interaktionsmodell zur Induktion von CTL-Reaktionen vorgeschlagen.30 Nach diesem vorgeschlagenen Modell erwerben CD4 + -Helfer-T-Zellen, wenn sie durch DCs aktiviert werden, nicht nur die Synapsen-zusammengesetzten MHC-Klasse-II- und Costimulator-Moleküle (CD54 und CD80), sondern auch den Bystander pMHC-I von APCs durch einen Prozess namens Internalisierung und Recycling von Molekülen in Synapsen, die zwischen DCs und T-Zellen gebildet werden (Abbildung 1),31 und werden zu CD4 + -T-Helfer-APCs (Th-APCs), die die CD8 + -CTL-Proliferation und Gedächtnisbildung direkt stimulieren können (Abbildung 1).2,3 Wir haben gezeigt, dass sich Th-APCs auch durch DC-freigesetzte EXO-Aufnahme bilden können (Abbildung 1).32,33 Wir zeigten, dass unspezifische CD4 + T-Zellen Antigen-spezifische DC-freigesetzte EXOs aufnehmen können und in der Lage sind, Antigen-spezifische CD8 + CTL-Reaktionen und Langzeit-T-Zell-Gedächtnis zu stimulieren.32 Später lieferte unser Labor in vivo Beweise für die direkten CD4 + T-Zell–CD8 + T-Zell-Wechselwirkungen und zeigte, dass solche Wechselwirkungen nicht die gleichzeitige Anwesenheit von DCs erfordern.16 Mit Hilfe der Zwei-Photonen-Bildgebung lieferten wir weiterhin eindeutige Beweise dafür, dass pMHC-I-erworbene CD4 + T-Zellen direkt mit CD8 + T-Zellen interagieren können, um in vivo ein CD40L-Signal zu liefern.16 Eine kürzlich durchgeführte Studie aus einer anderen Gruppe lieferte auch Zwei-Photonen-Bildgebungsdaten, die unseren Befund direkter CD4 + T-Zell–CD8 + T-Zell-Wechselwirkungen stark unterstützten.34 In einem Infektionsmodell zeigten Johnson et al., dass murine Milz-DCs nach der Virusinfektion oder Toll-like-Rezeptor-Stimulation CD40L exprimierten, was CTL-Reaktionen durch Signalisierung von CD40 auf CD8 + T-Zellen auslöste.28 Unsere Studie hat zuvor gezeigt, dass CD40L auf CD4 + T-Zellen entscheidend für eine direkte CD40-Signalisierung auf CD8 + T-Zellen ist, die zu einer effektiven CTL-Reaktion unter nicht entzündlichen Bedingungen führt.16 Wir berichteten weiter, dass pMHC-I-Komplexe-erworbene CD4 + Th-APCs durch ihre endogene IL-2- und CD40L-Signalisierung das Überleben übertragener CTLs und ihre Differenzierung in funktionelle Gedächtnis-CTLs verbessern, die in der Lage sind, vor stark metastasierenden Tumorherausforderungen zu schützen.35 Diese Befunde16,21,28,33 legen stark nahe, dass die CD40–CD40L-Signalisierung für eine effektive CTL-Reaktion entscheidend ist und dass die Folgen der CD40-Signalisierung kompliziert sind und von der Art der Zellen abhängen, die CD40 exprimieren, und von dem Milieu, in dem das CD40-Signal bereitgestellt wird.

Abbildung 1 CD40-CD40L Wechselwirkungen an der DC-T-Zelle und T–Zell-T-Zell-Schnittstelle. Anmerkungen: Der kreuzprimierende DC interagiert zuerst mit dem Antigen-spezifischen CD4 + T für den entscheidenden ersten Schritt in CD40-CD40L–abhängigen CTL-Antworten durch pMHC-II und TCR (Signal 1), CD80–CD28 (Signal 2) und Zytokin (Signal 3). CD40L-exprimierendes CD4 + T interagiert mit Antigen-tragendem CD40-exprimierendem DC, und solche DC–CD4 + T-Wechselwirkungen führen zu DC-Lizenzierung und CD4 + T-Zell-Aktivierung (Priming). Verwandte CD8 + CTLs können dann Helfer- oder Stimulationssignale empfangen, nicht nur von DC–CD4 + T–Clustern, sondern auch getrennt von vollständig lizenzierten DCs und CD4 + T-Zellen, selbst nach ihrer Dissoziation von DC-CD4 + T-Clustern. CD4 + -Helfer-T-Zellen, wenn sie durch DCs aktiviert werden, erwerben nicht nur die Synapse-komponierten MHC-Klasse II und costimulatorischen Moleküle (CD54 und CD80), sondern auch die Bystander pMHC-I von DC durch Trogozytose (Internalisierung, Dissoziation–Assoziation, Exosomen-Aufnahme oder Membran–Nanoröhren) und werden CD4 + Th-APCs, was zu direkten CD4 + T-CD8 + T-Zell-Interaktionen und anschließend zur Abgabe von CD40L-Signalisierung an CD40-exprimierende CD8 + T-Zellen führt. Abkürzungen: APC, Antigen-präsentierende Zelle; CTL, zytotoxischer T-Lymphozyt; DC, dendritische Zelle; IL-2, Interleukin 2; pMHC, Peptid-Haupthistokompatibilitätskomplex; TCR, T-Zell-Rezeptor; Th-APCs, T-Helfer-APCs.

Gegenwirkung der DC-Tolerierung durch CD40-Signalisierung

Teilmengen von DCs, die Signal 1 (z. B. Antigenpeptid–MHC-Komplex), aber nicht Signal 2 (costimulatorisches Signal) aufweisen, sind definiert als „unreife“ oder „tolerogene“ DCs, die die Entwicklung von CD4 + – oder CD8 + -regulatorischen T-Zellen und Anergie von Antigen-spezifischen T-Zellen induzieren können.36 CD40-Ligation wurde verwendet, um CD8 + T-Zell-Reaktionen auf Tumoren zu steigern und die periphere Selbsttoleranz zu brechen.37 Brossart et al berichteten über die Erzeugung von CD83-positiven reifen DCs, die Induktion von kernlokalisiertem RelB und die Hemmung der IL-10R-Hochregulation durch die lösliche CD40L-Signalisierung, 38 was darauf hindeutet, dass die CD40-Ligation die IL-10-vermittelte Hemmung der DC-Funktion antagonisieren kann. Später berichteten Gurung et al., dass die Injektion der CD40L-negativen naïven apoptotischen T-Zellen, aber nicht der aktivierten apoptotischen CD4 + T-Zellen, die CD40L exprimieren, eine Immuntoleranz induzierte, und zeigten auch, dass die gleichzeitige Injektion eines agonistischen Anti-CD40L mit naïven apoptotischen T-Zellen eine robuste Immunität induzierte.39 Higham et al berichteten, dass die lokale Abgabe von tumorreaktiven CD8 + T-Zellen, die zur Expression von CD40L entwickelt wurden, tolerogenes DCs in die Prostata-drainierenden Lymphknoten umwandelte.40 Diese Ergebnisse zeigen, dass T-Zell-CD40L-Signal DC-Toleranz umwandeln kann. Unser Labor hat zuvor gezeigt, dass tolerogene CD4-8- Milz-DCs in der Lage sind, suppressive Typ-1-CD4 + -regulatorische T-Zell-Reaktionen durch transformierende Wachstumsfaktor-Beta-Sekretion zu stimulieren.41 Kürzlich haben wir festgestellt, dass mit Anti-CD40-Antikörpern behandelte CD4−8−DCs eine höhere Menge an I-Ab, CD54, CD40, CD80 und CD86 exprimierten und in der Lage waren, CD4 + Th1− und CD8 + CTL−Reaktionen zu stimulieren, die zur Induktion einer Antitumorimmunität führten, was darauf hindeutet, dass die CD40-Ligation tolerogene CD4-8-DCs effizient in immunogene umwandelt.42 Diese Daten unterstreichen die Bedeutung der CD40-Signalisierung bei der Bewältigung des Problems der tolerogenen DC.

Umwandlung der CD8 + CTL-Erschöpfung durch CD40-Signalisierung

Die T-Zell-Erschöpfung ist eines der Hauptprobleme, die zu einer ineffektiven Viruskontrolle bei Patienten mit humaner Immunschwäche führen.43 CD8 + CTL-Erschöpfung, die durch einen programmierten Zelltodligand-1 (PD-L1) -Signalweg vermittelt wird, tritt bei mehreren chronischen Infektionen auf, was zu einer ineffektiven Viruselimination führt.44 Es wurde festgestellt, dass die Blockade des programmierten Zelltodproteins 1 (PD-1) die Funktion erschöpfter CD8 + T-Zellen während einer chronischen Infektion wiederherstellt.43 Die Bedeutung der CD40L-induzierten Signalisierung im Zusammenhang mit der PD-1-Blockade zur Rettung der CTL-Erschöpfung wurde zuvor von Bhadra et al. in einem Toxoplasma-Modell vorgeschlagen.45 Autoren berichteten, dass die Blockade des CD40-CD40L-Signalwegs die verbessernden Wirkungen der Anti-PD-L1-Behandlung auf erschöpfte CD8 + T-Zellen aufhob und CD40 als eines der Moleküle unter einer Gruppe von costimulatorischen Molekülen identifizierte, die bei chronisch infizierten Mäusen stark auf CD8 + T-Zellen hochreguliert war.45 Isogawa et al fanden auch heraus, dass die CD40-vermittelte Aktivierung von myeloischen DCs die CTL-Erschöpfung von PD-1-inhibierten CD8 + T-Zellen retten könnte.46 Wir haben zuvor einen neuartigen OVA-spezifischen EXO-gezielten T-Zell-basierten Impfstoff (OVA-Texo) mit CD40L-Expression generiert und gezeigt, dass der OVA-Texo-Impfstoff starke CTL-Reaktionen und T-Zell-Gedächtnis stimuliert.47 Wir haben zuvor ein Mausmodell für chronische Infektionen durch Infektion von Mäusen mit OVA-exprimierendem Adenovirus entwickelt, in dem OVA-spezifische CTLs PD-1 und Lymphozyten-Aktivierungsgen-3 (LAG-3) exprimierten, die funktionell erschöpft waren.48 Wir haben weiter gezeigt, dass der OVA-Texo-Impfstoff die CTL-Erschöpfung durch CD40L-Signalisierung durch Aktivierung des PI3K / Akt / mTORC1-Signalwegs umwandeln kann.48 Wir haben kürzlich in unserem chronischen Infektionsmodell gezeigt, dass die CD40-Antikörper-vermittelte CD40L-Signalisierung des Agonisten auch mit der PD-1-Blockade bei der Rettung erschöpfter CTLs synergisiert.49 Diese Studien zeigen deutlich, dass die CD40-Signalisierung für die Umwandlung von CTL-Signalen bei chronischen Infektionen sehr wichtig ist.

Perspektive

Es ist allgemein anerkannt, dass costimulatorische Moleküle eine entscheidende Rolle bei der Immunität und Autoimmunität spielen. Unter den verschiedenen costimulatorischen Molekülen wurde CD40, ein starker Stimulator des Immunsystems, eingehend auf seinen Beitrag zur Orchestrierung der schützenden Immunität untersucht. Wenn CD40 an CD40L bindet, rekrutiert es TRAF1 zu TRAF6 zu seinen zytoplasmatischen Domänen, und TRAF6 scheint bei der Steuerung der CD40-vermittelten Signalgebung vorherrschend zu sein.21 Eine wesentliche Rolle für die CD40-CD40L-Signalisierung auf CD8 + T-Zellen in der Speicher-CTL-Entwicklung ist gut etabliert. Jüngste Fortschritte in der Immunologie legen nahe, dass Stoffwechselwege eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle der T-Zell-Immunität spielen.50 Es wurde zuvor gezeigt, dass Effektor-T-Zellen Glykolyse benötigen, um sich zu vermehren, während Gedächtnis-T-Zellen für das langfristige Überleben vom Fettsäurestoffwechsel abhängen. Angesichts der Tatsache, dass ein TRAF6-Mangel in CD8 + -T-Zellen sie im Fettsäurestoffwechsel defekt macht51 und dass TRAF6 ein kritisches Molekül in CD40-induzierten Downstream-Signalwegen ist,21 Es wird interessant sein, die Rolle der CD40-Signalisierung beim Wechsel des Effektor-T-Zell-Metabolismus von der Glykolyse zur Fettsäureoxidation für die Entwicklung von Speicher-T-Zellen zu untersuchen. Bei chronischen Infektionen exprimierten erschöpfte CTLs nicht nur PD-1,43, sondern auch andere inhibitorische Rezeptoren wie LAG-3, T-Zell-Ig-3 (Tim-3) und TIGIT.52 Eine verstärkte Wirkung auf die Umwandlung von CTL-Rezeptoren durch eine kombinatorische Behandlung mit Antagonisten (Blockaden zur Blockierung der Hemmung) für verschiedene inhibitorische Moleküle wie PD-1, LAG-3 und Tim-3 wurde gezeigt.53 Unsere Studien49 und die anderer Studien45,46 zeigten auch, dass die CD40-Signalisierung (Costimulationsmolekül zur Stimulation) für die Umwandlung von CTL-Erschöpfung entscheidend ist und mit der Anti-PD1-Behandlung bei der Rettung erschöpfter CTLs bei chronischen Infektionen synergistisch wirken kann. Es wird daher interessant sein, eine potentiell synergistische Wirkung des CD40-Agonisten mit der antagonistischen Behandlung gegen andere inhibitorische Moleküle wie LAG-3, Tim-3 und TIGIT als Kombinationstherapie bei der Umwandlung von CTL-Erschöpfung bei chronischen Infektionen zu nutzen (Abbildung 2).

Abbildung 2 Kombinationstherapie zur Rettung der CTL-Erschöpfung. Anmerkungen: Umwandlung der CTL-Erschöpfung durch eine Kombinationsbehandlung mit Antagonisten für verschiedene inhibitorische Moleküle wie PD-1, LAG-3 und Tim-3 zu Block- und CD40-Agonisten zur Stimulation. Abkürzungen: CTL, zytotoxischer T-Lymphozyt; LAG-3, Lymphozytenaktivierungsgen-3; PD-1, programmiertes Zelltodprotein-1; Tim-3, T-Zell-Ig-3.

Acknowledgment

Diese Studie wurde durch Forschungsmittel des Canadian Institute of Health Research (PJT163314) unterstützt.

Offenlegung

Die Autoren melden keine Interessenkonflikte in dieser Arbeit.