Multiple effects of CD40-CD40L axis in immunity against infection and cancer

Introduction

CD8+ cytotoxic T lymphocyte (CTL) responses to the immunity against infection and cancer.1 tehokkaiden CTL-vasteiden tuottamiseen tarvitaan kolme keskeistä molekyylisignaalia. Signaali 1 toimitetaan, kun antigeenispesifinen t-solureseptori (TCR) sitoutuu peptidipainotteiseen tärkeään histokomplikaatiokompleksiin (MHC) antigeenia esittelevissä soluissa (APCs) ja signaali 2 syntyy kostimulatoristen molekyylien eli B7-1: n (CD80)/B7-2: n (CD86) ja CD28: n (esim.T-solu CD28/APC CD80) sitoutumisen kautta.1 AG-spesifisten T–solujen ja APC-solujen yhteisvaikutusten seurauksena muodostuu immunologinen synapsi, joka koostuu TCR–MHC–peptidikompleksien ja CD28–CD80-yhteisvaikutusten keskusklusterista, jota ympäröivät sitoutuneiden lisälaitteiden molekyylien renkaat (esim.kompleksoitunut LFA-1–CD54).1-3 kolmas signaali on sytokiinien eritys, joka edelleen voimistaa, muokkaa ja vääristää vastaavia efektori-CTL: iä.4,5 jos signaali 1 syntyy signaalin 2 puuttuessa, se antaa toleranssin immuniteetin sijaan.6 siksi erilaisten pintamolekyylien kostimulaatio tai tehokas sitoutuminen APCs-ja T-soluihin on tärkeää tehokkaan immuunivasteen käynnistämiseksi.

Kostimulatoriset molekyylit jaetaan yleensä kahteen ryhmään: CD28/B7-perheryhmään ja tuumorinekroositekijän (TNF)/tuumorinekroositekijän reseptorin (tnfr) perheryhmään. CD28 on T-solujen pintareseptori, joka sitoutuu APCs: n kaltaisiin kostimulatorisiin molekyyleihin B7-1 (CD80) ja B7-2 (CD86) ja osallistuu soluvälitteisten immuunivasteiden laukaisemiseen.7 CD28-perheen inhibitorinen molekyyli on sytotoksinen T-lymfosyytti antigeeni 4 (CTLA-4). CD28 ja CTLA-4 ovat kaksi reseptoria, jotka tunnistavat samat ligandit (B7-molekyylit), mutta joilla on vastakkaiset toiminnalliset vaikutukset T-solujen aktivaatioon.8 CD40 kuuluu TNFR-perheeseen, johon kuuluvat OX40 (CD134), 4-1BB (CD137) ja CD27.9 OX40 ilmaistaan aktivoiduilla T-soluilla, kun taas sen ligandikumppani OX40L sijaitsee APCs: llä.10 4-1BB (CD137) ilmaistaan B-soluilla, makrofageilla ja DCs: llä, kun taas sen ligandi 4-1bbl ilmaistaan DCs: llä ja makrofageilla.11 ligandi CD27, CD70, löytyy myös APCs.12 TNF / TNFR-perheenjäsenet indusoituvat tuntien tai päivien kuluttua TCR-aktivoitumisesta, ja niihin liittyy T-solun aktivoitumisen myöhempiä vaiheita.13 tässä tarkastelussa keskitymme CD40-CD40L sitoutumiseen DCS: n lisensointiin, T-solun muistin edistämiseen ja CTL: n sammumiseen kroonisessa infektiossa.

CD40-reseptori ja sen ligandi CD40L (CD154) kuuluvat TNF:TNFR-perheeseen. CD40 tunnistettiin alun perin rakon karsinooman solujen ja B-solujen pintamarkkeriksi.14 myöhemmin CD40: n on havaittu ilmentyvän B-soluissa, makrofageissa ja DCs: ssä sekä monissa ei-immuunisoluissa. CD40-CD40L-signalointi B-soluissa on tärkeää pitkäikäisten plasmasolujen ja muistin B-solujen sukupolvelle sekä niiden eloonjäämiselle. Tässä keskitymme CD40-CD40L-signaloinnin rooliin T-solujen immuniteetissa. CD40L on CD40: n luonnollinen ligandi ja tyypin II, 39-kDa kalvoglyproteiini. CD40-CD40L-vuorovaikutuksen jälkeen solun pinnalla; solunsisäistä signalointia helpottaa tnfr: ään liittyvien tekijöiden (trafs) rekrytointi solujen sisäkalvossa, mikä johtaa eri reittien aktivoitumiseen, kuten kanoninen ja ei-kanoninen ydintekijän KB-reitti, mitogeeniaktivoidut proteiinikinaasit, fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasi (PI3K) ja fosfolipaasi-Cy-reitti.15 CD40-CD40L on pari kastimulatorisia molekyylejä, ja niiden vuorovaikutus on välttämätöntä onnistuneen adaptiivisen immuunivasteen kannalta. On olemassa lukuisia raportteja, jotka viittaavat CD40–CD40L-yhteisvaikutuksen merkitykseen immuunivasteessa pääasiassa CD8+ CTL: n kehittymisessä. Eri labs ovat ehdottaneet kahta mallia koskien CD40-signalointia CTL-vasteissa.16 ensimmäinen malli ehdottaa, että ärsykkeet CD40L CD4+ T helper (Th)-soluista CD40-ilmentäviin DCs: ään ovat välttämättömiä DC: n kypsymiselle (lisensointi), ja lisensoidut DCs: t voivat puolestaan laukaista tehokkaita CTL-vasteita.16 CD40: n vaatimus DC-lisensoinnissa voidaan kuitenkin ohittaa tulehdusreaktioilla patogeeneihin, jotka aktivoivat APCs: ää suoraan.17 toinen malli ehdottaa,että CD40L-ilmentävät CD4+ T-solut aktivoivat CD40-ilmentäviä CD8+ T-soluja suoraan, 18 ennustaen, että CTL-vasteet kaikkiin antigeeneihin vaativat CD40-signalointia CD8+ T-soluissa. Kaiken kaikkiaan CD40-CD40L-vuorovaikutuksen tärkeät roolit aiheuttavat monia immuunitapahtumia, mikä on erittäin tärkeää isännän puolustukselle taudinaiheuttajia ja syöpää vastaan.

CD40-signalointi DCs: ssä DC-lisensointia varten

immuunivasteet auttaja-T-soluista riippuvaisille antigeeneille vaativat CD4+ T-solujen apua.19 DCs ei pysty primoimaan aiemmin hoitamattomia CD8+ T-soluja MHC II knockout-hiirissä (CD4+ T-puute). Osoitettiin, että CD4+ T-solut tarjoavat apua kytkemällä CD40L20: n CD40: n kanssa DCs: ään ja lisenssin DCS: ään, jotta ne olisivat tehokas immuunivasteen stimulaattori.19,21,22 myöhemmin ehdotettiin, että lisensoidut DCs välittävät CD8+ T-solujen vasteita tehostamalla B7-molekyylien ilmentymistä ja sytokiinien, kuten interleukiini 12: n (IL-12) eritystä, joka edistää T-solujen erilaistumista.21 lisäksi CD40-CD40L-vuorovaikutus aiheuttaa myös MHC -, costimulatory-ja adheesiomolekyylien lisääntymistä ja johtaa tulehdusreaktiota edistävien kemokiinien ja sytokiinien tehostuneeseen induktioon DCs: ssä.23 näin ollen DCs: n aktivointi CD40–CD40L-signaalin kautta tarjoaa ”CD4+ T-solun avun”, joka on tarpeen DCS: n valtuuttamiseksi cross-prime-naïviin T-soluihin.24 mutta ongelmana oli, miten nämä kolme solutyyppiä, jotka ovat harvinaisia ja vaeltavia, ovat samassa paikassa vuorovaikutuksessa keskenään. Lisäksi on useita raportteja, jotka antoivat ristiriitaisia tuloksia siitä, että CD4 + T-solut voivat aktivoida APCs: n CD40-riippumattoman reitin kautta.25,26 kuitenkin ehdotettiin, että kun DCS aktivoituu kognaattien CD4+ T-soluissa, DCs alkaa erittää kemokiineja CCL3 ja CCl4.27 Kemokiinit ohjaavat CCR5-ilmentävien CD8+ T-solujen cognate-vuorovaikutusta lisensoitujen DCs-solujen kanssa, mikä johtaa voimakkaiden CTL-vasteiden käynnistämiseen kolmen solun vuorovaikutusten kautta.27 laboratoriomme tarjosi aiemmin in vivo näyttöä dynaamisesta kolmen solun vuorovaikutusmallista CTL-vasteille, jossa kun DCs on lisensoitu DC–CD4+ T-solujen vuorovaikutuksilla, lisensoidut DCs: t eivät vaadi cognate CD4+ T–solujen samanaikaista läsnäoloa,16 mikä on toisin kuin edellisessä tutkimuksessa, joka viittaa DC–CD4+ T-CD8+ T-ternaaristen klusterien ehdottomaan vaatimukseen CTL-vasteille.18 ei kuitenkaan selvitetty, saako CD40–CD40L-interaktio DCs: n erittämään ccl3-ja CCl4-kemokiineja. Ei myöskään tiedetty, vaatiiko CD40–CD40L-vuorovaikutuksen kautta lisensoitu DCs CCR5-ilmentymistä CD8 + T-soluissa CTL-vasteiden indusoimiseksi.

CD40-signalointi CD8+ T-soluissa T-solun muistille

CD40 ilmaistaan APCs: n, kuten B-solujen ja DCs: n, lisäksi aktivoiduissa CD8 + T-soluissa.23 ei kuitenkaan ollut selvää, millä solupopulaatiolla on kriittinen rooli CTL-vasteiden CD40-signaloinnissa. Bourgeois et al ovat osoittaneet, että muistin CD8+ T-solujen tuottamiseen liittyy CD40: n ilmentyminen CD8+ T–soluissa, mutta vaatii CD4+ T–solun apua CD40–CD40L-vuorovaikutuksen kautta DC-CD4+ T-CD8+ T-ternääriklusterin muodostamiseksi.18 kirjoittajaa ehdotti edelleen, että tällainen CD4–CD8 T-solujen vuorovaikutus CD40–CD40L-signalointiin vaati ehdottomasti DCs: ää ja kolmen solun vuorovaikutusta, mutta CD8+ T-solujen aktivointi oli riippumaton DCs: n CD40-lausekkeesta.18 tartuntatautimallissa aiemmassa tutkimuksessa raportoitiin Cd40l: n ilmentymisestä DCs: ssä ja ehdotettiin, että CD40L: ää ilmentävät DCs: t voisivat tuottaa CD40-CD40L–signalointia CD8+ T-soluihin CTL-vasteiden induktioksi tarvitsematta CD4+ T-soluja.28 solujenvälisen trogosytoosin (uusi ilmiö soluimmunologiassa), joka on kalvomolekyylien vaihto immuunisolujen, kuten DCs: n ja T-solujen välillä 1) DCS: n ja T-solujen välillä muodostuvan synapsimolekyylin sisäistämisen ja kierrättämisen kautta, 2) dissosiaatioon liittyvä prosessi, 3) T-solujen suorittaman DC-vapautuvien eksosomien (EXOs) imeytymisen ja 4) T-solujen suorittaman DC-kalvonanoputken soluunoton on todettu olevan tärkeä rooli immuunivasteiden modulaatiossa (Kuva 1).29 ehdotimme aiemmin dynaamista kahden solun vuorovaikutusmallia CTL-vasteiden induktioon.30 tämän ehdotetun mallin mukaan CD4+-auttaja-T-solut, jotka DCS: n aktivoimina aktivoituvat,hankkivat synapsista koostuvien MHC-luokan II ja kostimulatoristen molekyylien (CD54 ja CD80) lisäksi APCs: n sivullisen pMHC-i: n prosessin kautta, jota kutsutaan DCS: n ja T-solujen välille muodostuneiden synapsissa olevien molekyylien sisäistämiseksi ja kierrättämiseksi (Kuva 1), 31 ja niistä tulee CD4+ T-auttaja-APCs (TH-APCs), jotka voivat suoraan stimuloida CD8+ CTL: n proliferaatiota ja muistin muodostumista (Kuva 1).2,3 osoitimme, että TH-APC: t voivat muodostua myös tasavirta-vapautetun ekso-kertymän kautta (kuva 1).32,33 osoitimme, että epäspesifiset CD4+ T-solut voivat ottaa vastaan antigeenispesifisiä DC-vapautuneita Eksoja ja stimuloida antigeenispesifisiä CD8+ CTL-vasteita ja pitkäaikaista T-solujen muistia.32 myöhemmin laboratoriomme toimitti in vivo todisteita suorista CD4+ T-solujen ja CD8 + T-solujen välisistä vuorovaikutuksista ja osoitti, että tällaiset vuorovaikutukset eivät edellytä DCs: n samanaikaista läsnäoloa.16 kahden fotonin kuvantamisen avulla toimitimme lisäksi varmaa näyttöä siitä, että pMHC-I-hankitut CD4+ T-solut voivat olla suoraan vuorovaikutuksessa CD8+ T-solujen kanssa CD40L-signaalin antamiseksi in vivo.16 erään toisen ryhmän tuore tutkimus antoi myös kahden fotonin kuvantamistietoja, jotka tukivat voimakkaasti suorien CD4+ T-solujen ja CD8+ T–solujen välisten vuorovaikutusten löytämistä.34 infektiomallissa Johnson et al osoitti, että hiiren pernan DCs ilmaisi CD40L: ää virusinfektion tai tietullin kaltaisen reseptoristimulaation jälkeen, joka laukaisi CTL-vasteet signaloimalla CD40 CD8+ T-soluissa.28 Tutkimuksemme osoitti aiemmin, että CD40L CD4+ T-soluissa on ratkaisevan tärkeää, että CD40 signaloi suoraan CD8+ T-soluissa, mikä johtaa tehokkaaseen CTL-vasteeseen ei-tulehdustiloissa.16 olemme edelleen raportoineet, että pMHC-I kompleksit-hankittu CD4+ Th-APCs kautta endogeenisen IL-2 ja CD40L signalointi parantaa selviytymistä siirretään CTLs ja niiden eriyttämistä toiminnallinen muisti CTLs pystyy suojaamaan erittäin metastasizing kasvain haaste.35 nämä löydöt16, 21, 28, 33 viittaavat vahvasti siihen, että CD40–CD40L-signalointi on kriittinen tehokkaan CTL-vasteen kannalta ja että CD40-signaloinnin seuraukset ovat monimutkaisia ja riippuvat CD40-signaalia ilmentävien solujen tyypistä ja ympäristöstä, jossa CD40-signaali annetaan.

Kuva 1 CD40–CD40L–vuorovaikutukset DC–T-solussa ja T-solu-T-soluliitännässä. huomautukset: ristiinprintoituva DC vuorovaikuttaa ensin antigeenispesifisen CD4+ T: n kanssa CD40-CD40L-riippuvaisten CTL–vasteiden ratkaisevassa ensimmäisessä vaiheessa pMHC-II: n ja TCR: n (signaali 1), CD80-CD28: n (signaali 2) ja sytokiinin (signaali 3) kautta. CD40L: ää ilmentävä CD4+ T vuorovaikuttaa antigeenia kantavan CD40: tä ilmentävän DC: n kanssa, ja tällaiset DC-CD4+ T-interaktiot johtavat DC–lisensointiin ja CD4+ T-solujen aktivointiin (pohjustukseen). Cognate CD8+ CTL voi sitten vastaanottaa auttaja–tai stimulaatiosignaaleja paitsi DC–CD4+ T-klustereista myös erikseen täysin lisensoiduista DCs-ja CD4+ T-soluista, vaikka ne olisivat irronneet DC-CD4+ T-klustereista. DCs: n aktivoimat CD4+ auttaja-T-solut hankkivat paitsi synapsikoostuneita MHC-luokan II ja kostimulatorisia molekyylejä (CD54 ja CD80), myös sivullisen PMHC-i: n DC: stä trogosytoosin (internalisaatio, dissosiaatio–assosiaatio, eksosomien kertymä tai kalvonanoputket) kautta ja muuttuvat CD4+ TH-APCs: ksi, mikä johtaa suoraan CD4+ T–CD8+ T-solujen vuorovaikutuksiin ja myöhemmin cd40l-signaloinnin toimittamiseen CD40-ilmentäville CD8+ T-soluille. lyhenteet: APC, antigeenia esittelevä solu; CTL, sytotoksinen T-lymfosyytti; DC, dendriittisolu; IL-2, interleukiini 2; pMHC, peptidi major histocompatibility complex; TCR, t-solureseptori; TH-APCs, T-auttaja APCs.

CD40-signaloinnin aiheuttaman DC-tolerisaation vastatoimet

DCS: n osajoukot, jotka esittävät signaalia 1 (esim.antigeenipeptidi–MHC-kompleksi) mutta eivät signaalia 2 (kostimulatorinen signaali), määritellään ”epäkypsiksi” tai ”tolerogeenisiksi” DCs: iksi, jotka voivat indusoida CD4+ – tai CD8+ – säätelijäsolujen kehitystä ja antigeenispesifisten T-solujen anergiaa.36 CD40-ligaatiota on käytetty lisäämään CD8 + T-solujen vasteita kasvaimiin ja murtamaan perifeeristä itsetoleranssia.37 Brossart et al raportoitu sukupolven CD83-positiivinen kypsä DCs, induktio ydinvoiman lokalisoitu RelB, ja esto IL-10R up regulation kautta liukoisen CD40L signalointi,38 osoittaa, että CD40 ligaatio voi antagonisoida IL-10-välitteinen esto DC-toiminto. Myöhemmin Gurung ja muut raportoivat, että cd40l-negatiivisten aiemmin hoitamattomien apoptoottisten T-solujen, mutta ei CD40L: ää ilmentävien aktivoitujen apoptoottisten CD4+ T-solujen injektio indusoi immuunitoleranssia, ja osoittivat myös, että agonistisen anti-CD40 Ab-injektion ja aiemmin hoitamattomien apoptoottisten T-solujen samanaikainen antiruiskutus indusoi vankkaa immuniteettia.39 Higham et al raportoi, että paikallinen toimitus tuumorireaktiivisten CD8+ T-solujen suunniteltu ilmentämään CD40L muunnettu tolerogeeninen DCs eturauhasen tyhjennys imusolmukkeet.40 nämä havainnot osoittavat, että T-solun CD40L-signaali voi muuntaa DC-toleranssia. Laboratoriomme osoitti aiemmin, että tolerogeeniset CD4−8− pernan DCs-yhdisteet pystyivät stimuloimaan tyypin 1 suppressiivisia CD4+ – säätelyt T-solujen vasteita muuntamalla kasvutekijän beetaeritystä.41 äskettäin olemme havainneet, että anti-CD40-vasta−aineilla käsitellyt CD4− 8-DCs ilmaisi suuremman määrän I−Ab−, CD54 -, CD40 -, CD80-ja CD86-pitoisuuksia ja kykenivät stimuloimaan CD4+ Th1-ja CD8+ CTL-vasteita, jotka johtivat kasvainten vastaisen immuniteetin induktioon, mikä osoittaa, että CD40-ligaatio muuntaa tehokkaasti tolerogeeniset CD4-8-DCs: t immunogeenisiksi.42 nämä tiedot korostavat CD40-signaloinnin merkitystä käsiteltäessä tolerogeenisten DCs: ien ongelmaa.

CD8+ CTL-sammumisen muuntuminen CD40-signaloinnilla

T-solujen sammuminen on yksi tärkeimmistä ongelmista, jotka johtavat tehottomaan viruskontrolliin ihmisen immuunipuutospotilailla.Ohjelmoidun solukuoleman ligandi-1: n (PD-L1) kautta välittyvää CD8+ CTL-uupumusta esiintyy useissa kroonisissa infektioissa, jotka johtavat tehottomaan viruksen eliminaatioon.44 ohjelmoidun solukuolemaproteiini-1: n (PD-1) salpauksen on todettu palauttavan uupuneiden CD8+ T-solujen toiminnan kroonisen infektion aikana.43 Cd40l-indusoidun signaloinnin merkitystä PD-1-salpauksen yhteydessä CTL-sammumisen pelastamiseksi ehdotti aiemmin Bhadra et al Toxoplasma-mallissa.45 kirjoittajaa raportoi, että CD40–CD40L-reitin salpaus kumosi anti-PD-L1-hoidon amelioratiiviset vaikutukset loppuun käytetyissä CD8+ T-soluissa ja tunnisti CD40: n yhdeksi molekyyleistä kastimulatoristen molekyylien paneelin joukossa, joka oli erittäin korkeasäätöinen CD8+ T-soluissa kroonisesti infektoituneilla hiirillä.Isogawa ym. havaitsi myös, että myelooisen DCs: n CD40-välitteinen aktivaatio voisi pelastaa PD-1: n estämien CD8+ T-solujen CTL-uupumuksen.46 tuotimme aiemmin uuden OVA-spesifisen EXO-kohdennetun T-solupohjaisen rokotteen (OVA-Texo), joka ilmensi CD40L: ää, ja osoitimme, että OVA-Texo-rokote stimuloi voimakkaita CTL-vasteita ja T-solujen muistia.47 aiemmin kehitimme hiiren kroonisen infektion mallin, jossa hiirillä oli munasoluja ilmentävä adenovirus, jossa munasolujen spesifiset CTL: t ilmaisivat PD-1: tä ja lymfosyyttien aktivaatiogeeni-3: a (LAG-3), jotka olivat toiminnallisesti loppuun käytettyjä.48 osoitimme lisäksi, että OVA-Texo-rokote voi muuntaa CTL-uupumuksen CD40L-signaloinnin kautta aktivoimalla PI3K/Akt/mTORC1-reitin.48 olemme äskettäin osoittaneet kroonisessa infektiomallissamme, että agonisti CD40-vasta-ainevälitteinen CD40L-signalointi synergoi myös PD-1-eston kanssa loppuun käytettyjen CTL: ien pelastamisessa.49 nämä tutkimukset osoittavat selvästi, että CD40-signalointi on erittäin tärkeää CTL-uupumuksen muuntamisessa kroonisessa infektiossa.

perspektiivi

on yleisesti hyväksytty, että kostimulatorisilla molekyyleillä on ratkaiseva rooli immuniteetissa ja autoimmuunitaudissa. Useista kostimulatorisista molekyyleistä CD40: tä, voimakasta immuunijärjestelmän stimulaattoria, on tutkittu laajasti sen vaikutuksesta suojaavan immuniteetin orkestrointiin. Kun CD40 sitoutuu CD40L: n kanssa, se värvää traf1: n traf6: n sytoplasmaan, ja TRAF6 näyttää hallitsevan CD40-välitteistä signalointia.21 CD40–CD40L-signaloinnin keskeinen rooli CD8+ T-soluissa muistin CTL-kehityksessä on vakiintunut. Viimeaikaiset edistysaskeleet immunologiassa viittaavat siihen, että metaboliareiteillä on ratkaiseva rooli T-solujen immuniteetin säätelyssä.50 aiemmin osoitettiin, että efector T-solut vaativat glykolyysiä lisääntyäkseen, kun taas muisti T-solut ovat riippuvaisia rasvahappoaineenvaihdunnasta pitkän aikavälin eloonjäämisessä. Koska TRAF6: n puute CD8+ T-soluissa tekee niistä virheellisiä rasvahappometabolismissa51 ja koska TRAF6 on kriittinen molekyyli CD40: n indusoimissa loppupään signalointiradoissa,21 on mielenkiintoista tutkia CD40-signaloinnin roolia efektori T-solujen aineenvaihdunnan vaihtamisessa glykolyysistä rasvahappojen hapettumiseen muisti-T-solujen kehittämiseksi. Kroonisessa infektiossa uupuneet CTL: t ilmaisivat PD-1,43: n lisäksi myös muita inhibitorisia reseptoreita, kuten LAG-3, T-solu Ig-3 (Tim-3) ja TIGIT.52 on osoitettu, että yhdistelmähoidolla antagonisteilla (estohoidolla) on tehostettu CTL-uupumuksen muuntumista eri inhibitoristen molekyylien, kuten PD-1: n, LAG-3: n ja Tim-3: n, osalta.53 tutkimuksemme 49 ja others45, 46 osoittivat myös, että CD40-signalointi (costimulatory molecule for stimulation) on ratkaisevan tärkeää CTL: n sammumisen muuntamisessa ja voi synergoida anti-PD1-hoidon kanssa pelastettaessa loppuun käytettyjä CTL: iä kroonisessa infektiossa. Siksi on mielenkiintoista hyödyntää CD40-agonistin mahdollisesti synergististä vaikutusta antagonistiseen hoitoon muita inhiboivia molekyylejä, kuten LAG-3, Tim-3 ja TIGIT, vastaan yhdistelmähoitona muunnettaessa CTL-uupumusta kroonisessa infektiossa (kuva 2).

kuva 2 yhdistelmähoito CTL-uupumuksen pelastamiseksi. huomautukset: CTL: n sammumisen muuntaminen yhdistelmähoidolla antagonisteilla eri inhibitoristen molekyylien, kuten PD-1: n, LAG-3: n ja Tim-3: n, estämiseksi ja CD40-agonistin stimuloimiseksi. lyhenteet: CTL, sytotoksinen T-lymfosyytti; LAG-3, lymfosyytti-aktivaatiogeeni-3; PD-1, ohjelmoitu solukuoleman proteiini-1; Tim-3, T-solu Ig-3.

tätä tutkimusta tuettiin Kanadan terveysinstituutin (PJT163314) tutkimusvaroilla.

tiedonanto

tekijät ilmoittavat, ettei teoksessa ole eturistiriitoja.