advarsler
inkluderet som en del af afsnittet “forholdsregler”
forholdsregler
kardiovaskulære lidelser
en øget risiko for slagtilfælde og DVT er rapporteret med østrogen alene terapi. En øget risiko for PE, DVT, slagtilfælde og MI er rapporteret med østrogen plus progestinbehandling.
hvis nogen af disse forekommer eller mistænkes, skal østrogen med eller uden progestinbehandling seponeres øjeblikkeligt.
risikofaktorer for arteriel vaskulær sygdom (for eksempel hypertension, diabetes mellitus, tobaksbrug, hypercholesterolæmi ogfedme) og/eller venøs tromboemboli (VTE) (for eksempel personlig historie eller familiehistorie med VTE, fedme og systemiclupus erythematosus) bør håndteres korrekt.
Stroke
i det østrogen-alene substudie blev der rapporteret en statistisk signifikant øget risiko for slagtilfælde hos kvinder i alderen 50 til 79 år, der fik daglig CE (0.625 mg) – alene sammenlignet med kvinder i samme aldersgruppe, der fik placebo (45 mod 33 pr.10.000 kvinder-år). Stigningen i risiko blev påvist i år 1 og fortsatte . Hvis der opstår eller er mistanke om et slagtilfælde, skal østrogenbehandling seponeres øjeblikkeligt.
undergruppeanalyser af kvinder i alderen 50 Til 59 år antyder ingen øget risiko for slagtilfælde for de kvinder, der får CE (0,625 mg)aloneversus dem, der får placebo (18 versus 21 pr.10. 000 kvinder-år).1
i SUBSTUDIET østrogen plus progestin blev der rapporteret en statistisk signifikant øget risiko for slagtilfælde hos kvinder i alderen 50 til 79 år, der fik daglig CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) sammenlignet med kvinder i samme aldersgruppe, der fik placebo (33 versus 25 pr .10.000 kvinder-år). Stigningen i risiko blev påvist efter det første år og fortsatte.1 hvis der opstår et slagtilfælde eller mistænkes, skal østrogen plus progestinbehandling straks seponeres.
koronar hjertesygdom
i SUBSTUDIET med østrogen alene blev der ikke rapporteret nogen samlet effekt på koronar hjertesygdom (CHD) hændelser (defineret som ikke-dødelig MI, stille MI eller CHD-død) hos kvinder, der fik østrogen alene sammenlignet med placebo2 .
undergruppeanalyser af kvinder i alderen 50 Til 59 år antyder en statistisk ikke-signifikant reduktion i CHD-hændelser (CE alonesammenlignet med placebo) hos kvinder med mindre end 10 år siden overgangsalderen (8 versus 16 pr.10. 000 kvinder-år).1
i SUBSTUDIET østrogen plus progestin var der en statistisk ikke-signifikant øget risiko for CHD-hændelser rapporteret hos kvinder, der fik daglig CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) sammenlignet med kvinder, der fik placebo (41 versus 34 pr.10.000 kvinder-år).1 en stigning i relativ risiko blev påvist i år 1, og en tendens mod faldende relativ risiko blev rapporteret i år 2 til 5 .
hos postmenopausale kvinder med dokumenteret hjertesygdom (n=2.763, gennemsnit 66.7 år) i et kontrolleret klinisk forsøg med sekundær forebyggelse af hjerte-kar-sygdom (hjerte-og østrogen/Progestin-erstatnings-undersøgelse) viste behandling med daglig CE(0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) ingen kardiovaskulær fordel. Under en gennemsnitlig opfølgning på 4,1 år reducerede behandling med CE plus MPA ikke den samlede hyppighed af CHD-hændelser hos postmenopausale kvinder med etableret koronar hjertesygdom. Der var flere CHD-hændelser i den CE plus MPA-behandlede gruppe end i placebogruppen i år 1, men ikke i de efterfølgende år. To tusind, tre hundrede og enogtyve (2.321) kvinder fra den oprindelige hers-retssag blev enige om at deltage i en open label-udvidelse af HERS, HERS II. gennemsnitlig opfølgning i HERS II var yderligere 2,7 år, i alt 6,8 år samlet. Hyppigheden af CHD-hændelser var sammenlignelig blandt kvinder i CE plus MPa-gruppen og placebogruppen i HERS, HERS II og generelt.
venøs tromboemboli
i SUBSTUDIET med østrogen alene blev risikoen for VTE (DVT og PE) øget for kvinder, der fik daglig CE (0.625 mg)-alene sammenlignet med placebo (30 versus 22 pr.10.000 kvinder-år), skønt kun den øgede risiko for DVT nåede statistisk signifikans (23 versus 15 pr. 10.000 kvinder-år). Stigningen i VTE-risiko blev påvist i løbet af de første 2 år3 . Hvis der opstår eller er mistanke om en VTE, skal østrogenbehandling seponeres øjeblikkeligt.
i østrogen plus progestinsubstudiet blev der rapporteret en statistisk signifikant 2 gange større VTE-rate hos kvinder, der fik daglig CE (0,625 mg) plus MPA (2.5 mg) sammenlignet med kvinder, der fik placebo (35 versus 17 per 10.000 kvinder-år). Statistisk signifikante stigninger i risikoen for både DVT (26 versus 13 per 10.000 kvinder-år) og PE (18 versus 8 per 10. 000 kvinder-år) blev også påvist. Stigningen i VTE-risiko blev påvist i løbet af det første år og varet4 . Hvis en VTE forekommer eller mistænkes, skal østrogen plus progestinbehandling seponeres øjeblikkeligt.
hvis det er muligt, skal østrogener seponeres mindst 4 til 6 uger før operation af den type, der er forbundet med en øget risiko for tromboembolisme, eller i perioder med langvarig immobilisering.
maligne neoplasmer
endometriecancer
der er rapporteret om en øget risiko for endometriecancer ved brug af ubestridt østrogenbehandling hos en kvinde med livmoder. 2 til 12 gange større end hos ikke-brugere og forekommer afhængig af behandlingsvarighed og af østrogendosis. De fleste undersøgelser viser ingen signifikant øget risiko forbundet med brug af østrogener i mindre end 1 år. Den største risiko ser ud til at være forbundet med langvarig brug med øget risiko på 15 til 24 gange i 5 til 10 år eller mere, og denne risiko har vist sig at vedvare i mindst 8 til 15 år efter, at østrogenbehandling er afbrudt.
klinisk overvågning af alle kvinder, der bruger østrogen alene eller østrogen plus progestinbehandling, er vigtig. Passende diagnostiske foranstaltninger, herunder rettet eller tilfældig endometrieprøveudtagning, når det er indiceret, bør gennemføres for at udelukke malignitet hos postmenopausale kvinder med udiagnosticeret vedvarende eller tilbagevendende unormal kønsblødning. Der er ingen beviser for, at brugen af naturlige østrogener resulterer i en anden endometrial risikoprofil end syntetiske østrogener med tilsvarende østrogendosis. Tilføjelse af et progestin til postmenopausal østrogenbehandling har vist sig at reducere risikoen for endometriehyperplasi, hvilket kan være en forløber for endometriecancer.
brystkræft
det vigtigste randomiserede kliniske forsøg, der giver information om brystkræft hos østrogen-alene brugere, er den daglige ce-undersøgelse (0.625 mg) – alene. Efter en gennemsnitlig opfølgning på 7,1 år var daglig CE-alene ikke forbundet med en øget risiko for invasiv brystkræft 5 .
det vigtigste randomiserede kliniske forsøg, der giver information om brystkræft hos østrogen plus progestinbrugere, er det daglige ce (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg). Efter en gennemsnitlig opfølgning på 5.6 år rapporterede østrogen plus progestinsubstudiet en øget risiko for invasiv brystkræft hos kvinder, der tog daglig CE plus MPA. I denne substudy blev tidligere brug af østrogen-alene eller østrogen plus progestinbehandling rapporteret af 26 procent af kvinderne. Den relative risiko for invasiv brystkræft var 1,24, og den absolutte risiko var 41 mod 33 tilfælde pr.10.000 kvindeår for CE plus MPA sammenlignet med placebo. Blandt kvinder, der rapporterede tidligere brug af hormonbehandling, den relative risiko for invasiv brystkræft var 1.86, og den absolutte risiko var 46 mod 25 tilfælde pr.10.000 kvindeår for CE plus MPA sammenlignet med placebo. Blandt kvinder, der ikke rapporterede nogen tidligere brug af hormonbehandling, var den relative risiko for invasiv brystkræft 1,09, og den absolutte risiko var 40 versus 36 tilfælde pr.10.000 kvindeår for CE plus MPA sammenlignet med placebo. I samme substudie var invasive brystkræftformer større, var mere tilbøjelige til at være knudepositive og blev diagnosticeret på et mere avanceret stadium i CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) gruppe sammenlignet med placebogruppen. Metastatisk sygdom var sjælden uden nogen åbenbar forskel mellem de to grupper. Andre prognostiske faktorer såsom histologisk undertype, klasse og hormonreceptorstatus adskiller sig ikke mellem grupperne6 .
i overensstemmelse med det kliniske forsøg har observationsstudier også rapporteret en øget risiko for brystkræft for østrogen plus progestinbehandling og en mindre øget risiko for østrogen alene terapi efter flere års brug. 5 år efter ophør af behandlingen (kun observationsstudierne har væsentlige data om risiko efter ophør). Observationsstudier tyder også på, at risikoen for brystkræft var større og blev tydelig tidligere med østrogen plus progestinbehandling sammenlignet med østrogen alene terapi. Imidlertid har disse undersøgelser generelt ikke fundet signifikant variation i risikoen for brystkræft blandt forskellige østrogen plus progestinkombinationer, doser eller administrationsveje.
brug af østrogen alene og østrogen plus progestin er rapporteret at resultere i en stigning i unormale mammogrammer, der kræver yderligere evaluering.
alle kvinder skal modtage årlige brystundersøgelser af en sundhedsudbyder og udføre månedlige brystundersøgelser. Derudover bør mammografiundersøgelser planlægges baseret på patientens alder, risikofaktorer og tidligere mammogramresultater.
ovariecancer
hvilket østrogen plus progestinsubstudie rapporterede en statistisk ikke-signifikant øget risiko for ovariecancer. Efter en gennemsnitlig opfølgning på 5,6 år var den relative risiko for ovariecancer for CE plus MPA versus placebo 1,58 . Den absolutte risiko for CE plus MPa versus placebo var 4 versus 3 tilfælde pr.10.000 kvindeår.7
en metaanalyse af 17 prospektive og 35 retrospektive epidemiologiske undersøgelser viste, at kvinder, der brugte hormonbehandling til menopausale symptomer, havde en øget risiko for kræft i æggestokkene. Den primære analyse ved hjælp af case-control sammenligninger omfattede 12.110 kræfttilfælde fra de 17 prospektive undersøgelser. De relative risici forbundet med den nuværende brug af hormonbehandling var 1.41 (95% konfidensinterval 1,32 til 1,50); der var ingen forskel i risikoestimaterne efter eksponeringens varighed (mindre end 5 år vs. større end 5 års brug før kræftdiagnosen). Den relative risiko forbundet med kombineret nuværende og nylig anvendelse (afbrudt brug inden for 5 år før kræftdiagnose) var 1,37 (95% CI 1, 271, 48), og den forhøjede risiko var signifikant for både østrogen-alene og østrogen plus progestinprodukter. Den nøjagtige varighed af hormonbehandling, der er forbundet med en øget risiko for kræft i æggestokkene, er imidlertid ukendt.
sandsynlig demens
i Luner østrogen-alene supplerende undersøgelse af hvilket blev en population på 2.947 hysterektomiserede kvinder 65 til 79 år randomiseret til daglig CE (0,625 mg)-alene eller placebo.
efter en gennemsnitlig opfølgning på 5, 2 år blev 28 kvinder i østrogen-alene-gruppen og 19 kvinder i placebogruppen diagnosticeret med sandsynlig demens. Den relative risiko for sandsynlig demens for CE-alene versus placebo var 1,49 (95 procent CI, 0,83–2,66). Den absolutte risiko for sandsynlig demens for CE-alene versus placebo var 37 versus 25 tilfælde pr .10.000 kvinder-år8.
i Luner østrogen plus progestin supplerende undersøgelse blev en population på 4.532 postmenopausale kvinder 65 til 79 år randomiseret til daglig CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) eller placebo. Efter en gennemsnitlig opfølgning på 4 år blev 40 kvinder i CE plus MPA-gruppen og 21 kvinder i placebogruppen diagnosticeret med sandsynlig demens. Den relative risiko for sandsynlig demens for CE plus MPa versus placebo var 2,05 (95 procent CI, 1,21–3,48). Den absolutte risiko for sandsynlig demens for CE plus MPa versus placebo var 45 versus 22 tilfælde pr .10.000 kvinder-år8.
når data fra de to populationer i Luner østrogen-alene og østrogen plus progestin–hjælpestudier blev samlet som planlagt i Luner-protokollen, var den rapporterede samlede relative risiko for sandsynlig demens 1,76 (95 procent CI, 1,19-2,60). Da begge supplerende undersøgelser blev udført hos kvinder i alderen 65 til 79 år, er det ukendt, om disse fund gælder for yngre postmenopausale kvinder8 .
galdeblæresygdom
der er rapporteret om en 2 til 4 gange stigning i risikoen for galdeblæresygdom, der kræver operation hos postmenopausale kvinder, der får østrogener.
hypercalcæmi
Østrogenadministration kan føre til svær hypercalcæmi hos kvinder med brystkræft og knoglemetastaser. Hvis der opstår hypercalcæmi, skal brugen af lægemidlet stoppes, og der træffes passende foranstaltninger for at reducere serumkalciumniveauet.
visuelle abnormiteter
Retinal vaskulær trombose er rapporteret hos patienter, der får østrogener. Afbryd medicin i afventning af undersøgelse, hvis der pludselig er delvis eller fuldstændigt synstab eller en pludselig begyndelse af proptose, diplopi eller migræne. Hvis undersøgelsen afslører papilledemeller retinale vaskulære læsioner, bør østrogener seponeres permanent.
tilføjelse af et Progestin, når en kvinde ikke har haft en hysterektomi
undersøgelser af tilsætning af et progestin i 10 eller flere dage af en cyklus med østrogenadministration eller dagligt med østrogen i et kontinuerligt regime, har rapporteret en nedsat forekomst af endometriehyperplasi, end det ville være induceret ved østrogenbehandling alene. Endometriehyperplasi kan være en forløber for endometriecancer.
der er dog mulige risici, der kan være forbundet med brugen af progestiner med østrogener sammenlignet med østrogen-alene regimer. Disse inkluderer en øget risiko for brystkræft.
forhøjet blodtryk
i et lille antal sagsrapporter er betydelige stigninger i blodtrykket tilskrevet idiosynkratiske reaktioner på østrogener. I et stort, randomiseret, placebokontrolleret klinisk forsøg blev der ikke set en generaliseret virkning af østrogener på blodtrykket.
hypertriglyceridæmi
hos kvinder med allerede eksisterende hypertriglyceridæmi kan østrogenbehandling være forbundet med forhøjelser af plasmatriglycerider, der fører til pancreatitis. Overvej seponering af behandlingen, hvis pancreatitis opstår.
nedsat leverfunktion og/eller tidligere historie med kolestatisk gulsot
østrogener kan metaboliseres Dårligt hos patienter med nedsat leverfunktion. For kvinder med en historie med kolestatisk gulsot forbundet med tidligere østrogenbrug eller med graviditet, skal der udvises forsigtighed, og i tilfælde af gentagelse skal medicin seponeres.
hypothyroidisme
Østrogenadministration fører til øgede thyroidbindende globulin (TBG) niveauer. Kvinder med normal skjoldbruskkirtelfunktion kan kompensere for den øgede TBG ved at fremstille mere skjoldbruskkirtelhormon og dermed opretholde frie T4-og T3-serumkoncentrationer i det normale interval. Kvinder, der er afhængige af skjoldbruskkirtelhormonerstatningsterapi, som også modtager østrogener, kan kræve øgede doser af deres skjoldbruskkirtelerstatningsterapi. Disse kvinder skal have deres skjoldbruskkirtelfunktion overvåget for at opretholde deres frie skjoldbruskkirtelhormonniveauer i et acceptabelt interval.
væskeretention
østrogener kan forårsage en vis grad af væskeretention. Kvinder med tilstande, der kan blive påvirket af denne faktor, såsom hjerte-eller nedsat nyrefunktion, berettiger omhyggelig observation, når østrogen alene er ordineret.
hypokalcæmi
østrogenbehandling bør anvendes med forsigtighed hos kvinder med hypoparathyreoidisme, da østrogeninduceret hypokalcæmi kan forekomme.
forværring af endometriose
tilfælde af malign transformation af resterende endometrieimplantater er rapporteret hos kvinder behandlet post-hysterektomi med østrogen alene terapi. For kvinder, der vides at have resterende endometriose efter hysterektomi, bør tilsætning af progestin overvejes.
arveligt angioødem
eksogene østrogener kan forværre symptomerne på angioødem hos kvinder med arveligt angioødem.
forværring af andre tilstande
østrogenbehandling kan forårsage forværring af astma, diabetes mellitus, epilepsi, migræne, porfyri, systemisk lupus erythematosus og hepatiske hæmangiomer og bør anvendes med forsigtighed hos kvinder med disse tilstande.
lysfølsomhed
virkningerne af direkte soleksponering på Divigel-applikationssteder er ikke blevet evalueret i kliniske forsøg.
anvendelse af solcreme og topiske opløsninger
undersøgelser udført ved hjælp af andre godkendte topiske østrogengelprodukter har vist, at solcreme har potentialet til at ændre den systemiske eksponering af topisk anvendte østrogengeler.
effekten af solcreme og andre topiske lotioner på den systemiske eksponering af Divigel er ikke blevet evalueret i kliniske forsøg.
Antændelighed Af Alkoholbaserede Geler
Alkoholbaserede Geler Er Brandfarlige.
undgå ild, flamme eller rygning, indtil gelen er tørret.
okklusion af det område, hvor det aktuelle lægemiddelprodukt påføres med tøj eller andre barrierer, anbefales ikke, før gelen er helt tørret.
potentiale for Østradioloverførsel og virkninger af vask
der er et potentiale for lægemiddeloverførsel fra et individ til det andet efter fysisk kontakt med Divigel-applikationssteder. I en undersøgelse for at evaluere overførbarhed til mænd fra deres kvindelige kontakter var der en vis forhøjelse af østradiolniveauer over baseline hos de mandlige forsøgspersoner; graden af overførbarhed i denne undersøgelse var imidlertid ikke entydig. Patienter rådes til at undgå hudkontakt med andre personer, indtil gelen er helt tørret. Påføringsstedet skal dækkes (Påklædt) efter tørring.
vask af applikationsstedet med sæbe og vand 1 time efter påføring resulterede i et fald på 30 Til 38 procent i den gennemsnitlige samlede 24-timers eksponering for østradiol. Derfor bør patienter afstå fra at vaske applikationsstedet i mindst en time efter påføring.
laboratorieundersøgelser
Serumfollikelstimulerende hormon (FSH) og østradiolniveauer har ikke vist sig at være nyttige til behandling af moderate til svære vasomotoriske symptomer.
lægemiddel-Laboratorietestinteraktioner
accelereret protrombintid, partiel tromboplastintid og blodpladeaggregeringstid; øget antal blodplader; øgede faktorer II, VII-antigen, VIII-antigen, VIII-koagulationsaktivitet; antithrombin III aktivitet; øgede niveauer af fibrinogen og fibrinogen aktivitet; øget plasminogen antigen og aktivitet.
forhøjede niveauer af thyroidea-bindende globulin (TBG), hvilket førte til øgede cirkulerende totale thyroideahormonniveauer målt ved proteinbundet jod (PBI), T4-niveauer (efter kolonne eller ved radioimmunoassay) eller T3-niveauer ved radioimmunoassay. T3-harpiksoptagelsen reduceres, hvilket afspejler den forhøjede TBG. Frie T4-og frie T3-koncentrationer er uændrede. Kvinder på skjoldbruskkirteludskiftningsterapi kan kræve højere doser af skjoldbruskkirtelhormon.
andre bindende proteiner kan være forhøjet i serum, for eksempel kortikosteroidbindende globulin (CBG), kønshormonbindende globulin (SHBG), hvilket fører til øget total cirkulerende kortikosteroider og kønssteroider, henholdsvis. Frie hormonkoncentrationer, såsom testosteron og østradiol, kan være nedsat. Andre plasmaproteiner kan øges (angiotensinogen/reninsubstrat, alfa-lantitrypsin,ceruloplasmin).
forhøjede plasmahøjdensitetslipoprotein (HDL) og HDL2-kolesterolsubfraktionskoncentrationer, reduceret lavdensitetslipoprotein (LDL)-kolesterolkoncentration, øgede triglyceridniveauer.
nedsat glukosetolerance.
Patientrådgivningsinformation
rådgive patienten om at læse den FDA-godkendte patientmærkning (patientinformation og brugsanvisning).
Vaginal blødning
Informer postmenopausale kvinder om vigtigheden af at rapportere vaginal blødning til deres sundhedsudbyder så hurtigt som muligt .
mulige alvorlige bivirkninger ved østrogen alene behandling
Informer postmenopausale kvinder om mulige alvorlige bivirkninger ved østrogen alene behandling inklusive hjerte-kar-sygdomme, maligne neoplasmer og sandsynlig demens .
mulige mindre alvorlige, men mere almindelige bivirkninger ved østrogen-alene-behandling
informerer postmenopausale kvinder om mulige mindre alvorlige, men almindelige bivirkninger ved østrogen-alene-behandling, såsom metrorrhagi, ømhed i brystet, vaginal mycosis, nasopharyngitis og øvre luftvejsinfektion.
ikke-klinisk Toksikologi
carcinogenese, mutagenese, nedsat fertilitet
langvarig kontinuerlig administration af naturlige og syntetiske østrogener hos visse dyrearter øger hyppigheden af carcinomer i bryst, livmoder, livmoderhals, vagina, testis og lever.
anvendelse i specifikke populationer
graviditet
Risikooversigt
Divigel er ikke indiceret til brug under graviditet. Der er ingen data om brugen af Divigel hos gravide kvinder; epidemiologiske undersøgelser og metaanalyser har imidlertid ikke fundet en øget risiko for kønsorganer eller ikke-medfødte fødselsdefekter (inklusive hjerteanomalier og lemmer-reduktionsdefekter) efter eksponering for kombinerede hormonelle antikonceptionsmidler (østrogen og progestiner) før befrugtning eller under tidlig graviditet.
amning
Risikooversigt
Divigel er ikke indiceret til brug hos kvinder med reproduktionspotentiale. Østrogener er til stede i modermælk og kan reducere mælkeproduktionen hos ammende kvinder. Denne reduktion kan forekomme når som helst, men er mindre tilbøjelig til at forekomme, når amning er veletableret.
pædiatrisk brug
Divigel er ikke indiceret til børn. Kliniske undersøgelser er ikke udført i den pædiatriske population.
geriatrisk brug
der har ikke været tilstrækkeligt antal geriatriske kvinder involveret i undersøgelser, der bruger Divigel til at afgøre, om de over 65 år adskiller sig fra yngre forsøgspersoner i deres respons på Divigel.
kvindernes Sundhedsinitiativstudier
i det østrogen-alene substudie (daglig CE-alene versus placebo) var der en højere relativ risiko for slagtilfælde hos kvinder over 65 år .
i SUBSTUDIET østrogen plus progestin (daglig CE plus MPa versus placebo) var der en højere relativ risiko for ikke-dødelig slagtilfælde og invasiv brystkræft hos kvinder over 65 år .
Memory Study for kvinders sundhedsinitiativ
i Luner-supplerende undersøgelser af postmenopausale kvinder i alderen 65 til 79 år var der en øget risiko for at udvikle sandsynlig demens hos kvinder, der fik østrogen alene eller østrogen plus progestin sammenlignet med placebo .
da begge supplerende undersøgelser blev udført hos kvinder i alderen 65 til 79 år, er det ukendt, om disse fund gælder for yngre postmenopausale kvinder8 .
1. Je, et al. Postmenopausal hormonbehandling og risiko for hjerte-kar-sygdomme efter alder og år siden overgangsalderen. JAMA.2007;297:1465–1477.
2. Hsia J, et al. Konjugerede Hesteøstrogener og koronar hjertesygdom. Arch Int Med. 2006;166:357–365.
3. Curb JD, et al. Venøs trombose og konjugeret hest østrogen hos kvinder uden livmoder.Arch Int Med. 2006;166:772–780.
4. Cushman M, et al. Østrogen Plus Progestin og risiko for venøs trombose. JAMA. 2004;292:1573–1580.
5. Stefanick ML, et al. Virkninger af konjugerede Hestestrogener på brystkræft og mammografiscreening hos postmenopausale kvinder med hysterektomi. JAMA. 2006;295:1647–1657.
6. RTL, et al. Indflydelse af østrogen Plus Progestin på brystkræft og mammografi hos raske postmenopausale kvinder. JAMA. 2003;289:3234–3253.
7. Anderson GL, et al. Virkninger af østrogen Plus Progestin på gynækologiske kræftformer og tilhørende diagnostiske procedurer. JAMA. 2003;290:1739–1748.
8. Shumaker SA, et al. Konjugerede Hesteøstrogener og forekomst af sandsynlig demens og Mild kognitiv svækkelse hos postmenopausale kvinder. JAMA. 2004;291:2947–2958.