abstrakt
hæmoragisk kronisk strålingsproktopati (CRP) er en almindelig komplikation efter bækkenstrålebehandling hos patienter med prostata-eller gynækologiske kræftformer. Denne systematiske gennemgang blev udført for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af argonplasmakoagulation (APC) til behandling af hæmoragisk CRP. Databaserne fra PubMed, Embase og Cochrane Library blev søgt efter relaterede undersøgelser fra starten til juli 2017. Endelig blev 33 undersøgelser identificeret med i alt 821 hæmoragiske CRP-patienter. Efter APC-behandling steg hæmoglobinniveauet fra 7,7-13,4 g/L til 11-14 g/L (inklusive 15 undersøgelser). Alle () undersøgelser rapporterede en effektiv hastighed i rektal blødning, blandt hvilke fem undersøgelser havde en hastighed på 100%. Kortvarige komplikationer blev rapporteret i 31 undersøgelser, mens langvarige komplikationer i 33 undersøgelser og ingen komplikationer i 11 undersøgelser. Hvad angår de alvorlige komplikationer, blev perforering rapporteret af 2 ud af 33 undersøgelser, og forekomsten var henholdsvis 3,3% (1/30) og 3,7% (1/27). Med hensyn til APC-indstilling havde argongasstrømningshastighed (median 1,5 L/min) og elektrisk effekt (median 50 vægt) ingen signifikant indflydelse på komplikationer og hæmostase. Afslutningsvis viste den nuværende litteratur, at APC-terapi var en effektiv og sikker strategi for hæmoragisk CRP, og store prospektive undersøgelser er nødvendige for at berettige vores undersøgelse.
1. Introduktion
hæmoragisk kronisk strålingsproktopati (CRP) er en almindelig komplikation efter bækkenstrålebehandling. Det havde en forekomst på 5% til 15% hos patienter med bækkenkræft inden for 6 måneder efter strålebehandling . Flere faktorer var involveret i patogenesen af hæmoragisk CRP, som slimhindeskade, mikrovaskulær skade med vævsiskæmi og telangiectasier . Oral eller klysterbehandling med salicylater, kortikosteroider og sucralfat havde normalt en begrænset fordel. Desuden blev kirurgi ikke anbefalet til en høj forekomst af sygelighed . Imidlertid blev hyperbar iltbehandling (HOT) og formalinpåføring rapporteret at være effektiv i strålingsproktitis . Som en nem metode til destruktion af telangiectasier forårsaget af strålebehandling blev argonplasmakoagulation (APC) rapporteret at have en bedre effekt end formalin til behandling af hæmoragisk CRP (79% versus 27%). Alvaro et al. fandt også, at APC-terapi havde et signifikant bedre respons end hyperbar iltbehandling til reduktion af blodtransfusion og vævstoksicitet, skønt begge behandlinger ikke viste nogen signifikant forskel i løsning af rektal blødning. På trods af dette rapporterede flere undersøgelser stadig en høj forekomst på op til 20% i APC-associerede komplikationer, såsom mavesår, perforeringer, strikturer og fistler . Desuden Sato et al. fandt, at passende APC-indstillinger (f .eks. elektrisk strøm, applikationstid og argonstrømningshastighed) kunne reducere skaden på dybere væv og dermed mindske forekomsten af komplikationer. Imidlertid blev dets effektivitet og sikkerhed ikke klart vurderet i tidligere undersøgelser. Derfor gennemførte vi en systematisk gennemgang for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af APC til behandling af hæmoragisk CRP.
2. Metoder
2.1. Medicinsk litteratursøgning
databaserne for PubMed, Embase og Cochrane Library blev søgt efter relevante undersøgelser fra starten til juli 2017 ved hjælp af nøgleordene inklusive “strålingsproktopati” eller (“stråling” og “proctopati” ) eller “strålingsproktopati” eller (“stråling” og”proctitis”) eller (“strålingsproktitis”) eller (“strålingsproktitis” ) og (“Argonplasmakoagulationsterapi” eller (“Argonplasmakoagulation” og “terapi” ) eller “Argonplasmakoagulation” og”terapi”) eller”Argonplasmakoagulationsterapi”) eller (“APC-terapi”) eller (“APC-Terapi”). Der var ingen sprogbegrænsning for litteratursøgning.
2.2. Udvælgelseskriterier og eksklusionskriterier
alle undersøgelserne blev gennemgået uafhængigt af to efterforskere. Undersøgelser blev inkluderet, hvis de opfyldte følgende kriterier: (i) inklusive patienter med bækkenkræft og efterfølgende strålebehandling, (ii) diagnosticeret som hæmoragisk CRP og (iii) evalueret effekten og sikkerheden af APC. Udelukkelseskriterierne var som følger: anmeldelser, sagsrapporter, dyreforsøg og undersøgelser uden fuldtekst eller tilstrækkelige data.
2.3. Dataekstraktion og kvalitetsvurdering
følgende oplysninger blev ekstraheret fra hver inkluderet undersøgelse: forfatter, Udgivelsesår, område, undersøgelsesdesign, antal tilfælde, alder, køn, kræfttype, opfølgningstid, argongasstrømningshastighed og elektrisk effekt af APC, antal rektal blødningsophør (NRBC), hæmoglobin (LHb) niveauer og kortvarige og langvarige komplikationer. Kvaliteten af inkluderede undersøgelser blev vurderet ved hjælp af en justeret version af skalaen, som indeholdt en kohortevalg på APC-administration og dens repræsentativitet, konstatering af APC-eksponering og bevis for, at der ikke var nogen tidligere eksponering for APC, resultat, opfølgning på lang levetid (mindst 6 uger) og bias på grund af frafald eller ufuldstændig opfølgning .
2.4. Statistisk analyse
effekten af APC-behandling blev evalueret i henhold til graden af forbedring i rektal blødning og hæmoglobin, mens sikkerheden blev vurderet ud fra forekomsten af komplikationer, der blev kategoriseret som kortvarig (f.eks. Hvad angår APC-indstillinger, elektrisk strøm, argongasstrøm og koagulationstid blev inkluderet analyse. Undersøgelser med en score på kr. 5 blev betragtet som høj kvalitet, med 3-4 for moderat kvalitet. Uoverensstemmelser mellem vurderinger blev løst gennem diskussion.
3. Resultater
3.1. Undersøgelsesegenskaber
af de 167 papirer, der blev identificeret ved den første søgning, efter fjernelse af duplikater og udelukkelse af irrelevante undersøgelser, kommentarer, sagsrapporter og anmeldelser, blev 37 undersøgelser valgt til gennemgang af den fulde tekst. Yderligere 4 undersøgelser blev udelukket på grund af fraværet af visse interesserede resultater, herunder ophør med rektal blødning, forbedring af hæmoglobin og komplikationer på kort og lang sigt, og 33 undersøgelser blev inkluderet i den endelige gennemgang (Figur 1). Alle inkluderede undersøgelser inklusive prospektive () og retrospektive () ukontrollerede kohorteforsøg og 4 ikke-tilfældige kontrolforsøg blev udført på et enkelt akademisk center. Den gennemsnitlige opfølgningstid var 28 måneder (1 måned til 170 måneder) (tabel 1). Alle patienter med kronisk strålingsproktitis blev karakteriseret ved rektal blødning, der blev omtalt som hæmoragisk CRP.
|
3.2. Effekt af APC
forbedringerne i rektal blødning og hæmoglobin blev betragtet som effektivitet af APC-behandling, som blev observeret hos henholdsvis 821 og 383 patienter. 15 undersøgelser rapporterede forbedringen af hæmoglobin efter APC-administration. Tabel 2 viser, at efter APC–behandling blev gennemsnittet af hæmoglobinniveauer forbedret fra 7,7-13,4 g/L til 11-14 g/L. 33 undersøgelser dokumenterede ophør med rektal blødning som vist i tabel 2, hvoraf 5 havde en 100% hæmostasehastighed . Desuden, i den største undersøgelse, Sato et al. rapporterede det under en gennemsnitlig opfølgning på 34.6 måneder havde 4 patienter (6, 3%) mindre tilbagevendende rektal blødning, og 60 (93, 8%) forblev i remission. () (Tabel 2).
|
3.3. Sikkerhed ved APC
APC-associerede komplikationer på kort og lang sigt blev vist i tabel 3. Kortvarige komplikationer blev rapporteret i 31 undersøgelser, mens langvarige komplikationer i 33 undersøgelser og ingen komplikationer i 11 undersøgelser. Forekomsten af komplikationer var 0-63, 6%. Især i en undersøgelse fra Venkatesh og Ramanujam, USA, var der ingen komplikationer blandt 40 patienter efter APC-behandling , fordi holdet havde erfaring. De mest almindelige procedurerelaterede kortvarige komplikationer, der blev rapporteret, var anal eller rektal smerte med eller uden tenesmus, hvilket sandsynligvis forekom efter behandling nær dentatlinjen. Abdominal oppustethed, opkastning, adynamisk ileus, vagale symptomer, kramper, inkontinens, feber og koloneksplosion blev også rapporteret. Nekrose i den nedre del af endetarmen blev rapporteret i en undersøgelse . Den alvorlige komplikation af perforering blev rapporteret i 2 serier , hvis forekomst var henholdsvis 3,7% (1/27) og 3,3% (1/30). Ben-Soussan et al. rapporterede, at en patient under APC havde koloneksplosion, som straks førte til en perforering . Patienten havde brug for kirurgisk behandling og lavede en fuldstændig opsving i 2 uger. Samtidig nævnte Ben, at forekomsten af tarmeksplosion var højere efter lokal forberedelse sammenlignet med oral reparation (). Enema forberedelse med vedvarende fast afføring over de koagulerede læsioner bidrog til den største risiko for perforering. Canard et al. også rapporteret 1 perforering . Men vi kunne ikke få de detaljerede oplysninger om behandlingen af perforering og prognose hos patienten fra deres undersøgelse. Grund et al. rapporterede 1600 anvendelser af APC til en række indikationer i den øvre og nedre mave-tarmkanal og rapporterede en perforeringshastighed på 0,31% .
|
rektale sår, stenose og gentagelse af rektal blødning var almindelige langvarige komplikationer efter APC-behandling. Et al. rapporterede rektale sår i 35 (56.5%) af 62 patienter , en forekomst, der var relativt høj sammenlignet med den rapporterede samlede frekvens på omkring 3,3% (1/30) -21,4% (tabel 3) i andre serier. Rektale sår, der udviklede sig under APC, kunne betragtes som en konsekvens af termisk skade på allerede beskadiget og vaskulært kompromitteret væv, der således var mere skrøbeligt og havde dårligere heling . Det faktum, at rektalsår ikke var klinisk generende, betød, at de ikke skulle betragtes som en absolut kontraindikation for APC, og de kræver heller ikke nødvendigvis yderligere endoskopisk opfølgning . Forekomsten af stenose sammenlignet med rektalsår var mindre almindelig. Forekomsten af rektal stenose varierede mellem forskellige undersøgelser, mange undersøgelser, der beskriver ingen forekomst af rektal stricture, mens få undersøgelser rapporterer sådan komplikation i 2% (1/49) -13.3% (2/15) . Men i betragtning af at de fleste af de rektale strikturer var asymptomatiske, var deres sande forekomst vanskelig at estimere og teoretisk ville være højere end rapporteret af flere undersøgelser. Tilbagefaldshastigheden for rektal blødning varierede fra 2,1% (1/48) til 6,3% (1/16) . Patienter på antikoagulantia eller aspirin var mere tilbøjelige til at komme tilbage. Kaassis et al. rapporterede, at patienter, der fik antikoagulationsbehandling, krævede flere APC-sessioner, men kunne også opnå en tilsvarende terapeutisk effekt som dem, der ikke var i antikoagulation .
3.4. Argumenter for APC-indstilling
ved at gennemgå relative litteraturer indså vi, at forskellige undersøgelser havde forskellige valgfri APC-indstillinger. Denne systematiske gennemgang viste argumenter for APC-indstillinger i 32 forsøg (tabel 1). Den elektriske effektindstilling varierede fra 25 til 80 vægt (median 50 vægt) med en argonstrømningshastighed fra 0,6 til 3,0 L/min (median 1,5 L/min). Af 10 forsøg, der rapporterede optegnelserne over koagulationstid, leverede kun et forsøg kort det specifikke antal koagulationstid. Koagulationstiden var fra 0,5 s til 3 s. blandt inkluderede undersøgelser, der observerede forekomst af komplikationer, uanset rækkevidden af elektrisk effektindstilling (30-50 V mod 50-80 V), havde den tilsvarende komplikationshastighed ingen forskel (0-58, 1% versus 0-63, 6%). Selv med samme effekt (60 V) og strømningshastigheden > 1,5 L/min, rapporterede 4 serier henholdsvis komplikationer i 0%, 35,7%, 0% og 13,3% . Derudover var der ingen ensartede indstillinger af APC i 5-serien, som rapporterede 100% hæmostasehastighed. Derfor syntes APC-indstillinger at være ukorrelerede med forekomsten af komplikationer i vores undersøgelse.
3.5. Kvalitetsvurdering
kvalitetsvurderingen af undersøgelser med NOS er vist i tabel 4. Kvaliteten af undersøgelser blev betragtet som høj for 31 undersøgelser og moderat for 2 undersøgelser.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1: repræsentativitet af den eksponerede kohorte; 2: konstatering af APC-eksponering; 3: demonstration af, at resultatet af interesse ikke var til stede ved studiestart; 4: vurdering af resultatet; 5: var opfølgning længe nok til, at resultaterne kunne forekomme; 6: tilstrækkelig opfølgning af kohorter. Asterisk () angav en score og bindestreg (-) angivet nul score.
|
4. Diskussion
kronisk strålingsproktopati havde en forekomst på 5% -15% hos patienter med bækkenstrålebehandling, og rektal blødning var den mest almindelige komplikation. Strålingsskade på rektalvæggen blev tydelig som udslettende endarteritis med sekundært væv iskæmisk og udvikling af neovaskulære slimhindelæsioner. Disse kan bløde på en forsinket måde og forskellige mængder: fra lidt sporadisk pletblødning, der undertiden fører til kronisk anæmi-tilstand, til episoder med alvorlig rektal blødning .
APC er en NonTouch elektrokoagulationsteknik, hvor højfrekvent vekselstrøm kan leveres til mållæsionen med ioniseret gas. Den begrænsede dybde af koagulation (0,5-3 mm) forklarede den lave risiko for perforering, stenose og fistulisering. I modsætning til traditionelle bipolære enheder kunne APC påføres aksialt og radialt, hvilket muliggør tangentiel koagulation af læsioner omkring rektale bøjninger uden signifikant reduktion i effektivitet. Desuden er APC-generatoren mobil og kan bruges hurtigt på ethvert sted eller tidspunkt . APC er således en veletableret behandling for forskellige tilstande, såsom blødning fra angiodysplastiske læsioner eller polypektomisteder.
vores undersøgelse bekræftede for det første, at APC var en effektiv og sikker terapi til endoskopisk behandling af hæmoragisk CRP. APC-terapi havde en høj succesrate for hæmostase og lav forekomst af komplikationer, hvilket kunne hjælpe med at forbedre hæmoglobinniveauerne. Desuden kunne APC-terapi udføres på poliklinikkerne, fordi der ikke var behov for sedation eller analgesi under proceduren . For at minimere ubehag forårsaget af læsioner nær dentate linje eller gasformig distension af endetarmen .
flere undersøgelser rapporterede, at alle patienter havde et fald i transfusionskrav og en forbedring af anæmi . De mediane laveste hæmoglobinniveauer var 9,6 g/dL (interval 5,1–14,1) før APC, og den mediane forbedring i hæmoglobinniveauer efter behandling var 2,05 g / dL (interval 0,5–5,1) i en undersøgelse foretaget af Hortelano et al. . Med hensyn til sikkerhed rapporterede mere end ti undersøgelser ingen komplikationer under opfølgningen . Imidlertid rapporterede flere undersøgelser en lav forekomst af komplikationer, herunder rektal eller anal smerte, gentagelse af blødning, rektal ulceration og anal eller rektal strikturer. Rektal smerte forekom normalt nær dentatlinjen efter APC-behandling . Det kunne løses spontant inden for få dage eller med standard analgetika . Gentagelse af rektal blødning var mest sandsynligt, at der skete, når patienter var på antikoagulantia eller aspirin, og det kunne også behandles med succes efter yderligere APC-behandling. Selvom rektalt mavesår og stenose var almindelige langvarige komplikationer, var de generelt asymptomatiske og krævede ingen yderligere endoskopisk opfølgning. I denne systematiske gennemgang blev nekrose i den nedre del af endetarmen rapporteret i kun en undersøgelse . 2 undersøgelser rapporterede perforering efter APC med lav forekomst. Ben et al. rapporterede, at en patient opretholdt en koloneksplosion kompliceret af perforering, der havde brug for akut operation. Patofysiologien ved koloneksplosionen forblev uklar, men en ophobning af kolongas (hydrogen og methan) ved potentielt eksplosive koncentrationer kunne være årsagen, især tilstedeværelsen af afføring over læsionerne.
det optimale antal behandlingssessioner var stadig ukendt. APC blev traditionelt ikke anvendt i en behandlingssession, især hos patienter med alvorlige sygdomme. For terapeutisk succes varierede det mediane antal sessioner pr. patient fra 1 til 3,7. Svane et al. dokumenteret, at der var en signifikant forbedring i rektal blødning blandt 68% af patienterne efter den første session og 96% efter to sessioner. Karamanolis et al. rapporterede, at APC med 2 sessioner kunne løse rektal blødning fuldstændigt hos 89,3% (50/56) patienter. Ifølge denne systematiske gennemgang var gennemsnitsværdien af APC-sessioner 1,9.
hvad angår APC-indstilling, var der stadig ingen konsensus for de optimale APC-indstillinger (strøm-og gasstrømningshastighed) for vellykket og sikker koagulation. Sato et al. rapporterede, at den ideelle koagulationstid var 2 sekunder fra et tidligere vivo-eksperiment på svin rektal slimhinde. Et al. fandt også virkningen af koagulationstid på dybden og diameteren af koagulationsområdet og rapporterede, at når koagulationstid og elektrisk effekt øges ved større elektrisk kraft (>75 B) og/eller længere koagulationstid (>3 s), øges dannelsen af kratere og kunstige kløfter i submucosa og perforering. Fordi dataene om koagulationstid ikke var tilgængelige i inkluderede undersøgelser, kunne vi ikke foretage en analyse, der kunne forklare effekten af koagulationstid på dybden. For at opsummere varierede koagulationstiden fra 0,5 s til 3 s i vores undersøgelse. Canard et al. rapporterede, at lavere strømindstillinger blev abonneret på en lavere komplikationsrate og nedsat antal behandlingssessioner, der kræves for fuldstændig koagulation, med næsten alle komplikationer, der forekommer ved strømindstillinger over 45 V . Vi troede generelt, at lavere strømindstillinger forårsagede mindre skade, mens APC-indstillinger i denne systematiske gennemgang ikke syntes at have nogen indflydelse på komplikationer.
vi havde til hensigt at undersøge forskellen mellem ICC-systemet (f.eks. Desværre brugte alle de inkluderede forsøg ICC-systemet med parameterindstillinger, der var tydeligt forskellige fra anden generation APC. Sammenlignet med ICC-systemet tilbød anden generation APC en bredere båndbredde af parametre inklusive forskellige APC-tilstande og en række strømindstillinger fra 1 til 120 V . Forskellige APC-tilstande syntes at være sikre og effektive under forskellige gastrointestinale tilstande .
bortset fra APC er salicylater, kortikosteroider, sucralfat og kortkædede fedtsyreklaver blevet anvendt med begrænset succes, men hyperbar iltbehandling (HOT) og formalinpåføring viste sig at være effektiv i strålingsproktitis .
mekanismen for varmt til behandling af strålingsvævsskade var induktion af neovaskularisering, som kunne vende vævshypoksi. Makrofager, der reagerede på iltgradienten mellem de beskadigede hypoksiske celler og det omgivende normale væv, medierede stimulansen for angiogenese . Tahir et al. rapporterede en 95% effektivitet af HOT for hæmoragisk CRP, hvor omkring halvdelen af tilfældene havde et varigt større respons. Nogle patienter oplevede endda symptomlindring, der varede så længe som syv år. Imidlertid, før samtykke til HOT, patienter bør overveje disse faktorer: (1) tryk inde i det hyperbariske kammer kan beskadige mellem-og indre øre, nasale bihuler, lunger og tænder hos både voksne og børn. (2) Nogle mennesker oplevede klaustrofobi inde i kammeret. (3) terapien kan påvirke dine øjne, for eksempel ved at fremme nærsynethed eller grå stær vækst. (4) diabetikere bør kontrollere deres niveauer før og efter behandlingen, fordi hyperbar iltbehandling påvirker blodsukkerniveauet. (5) omkostningerne ved HOT var høje nok, og det var ikke bredt anvendeligt. Der var ingen ensartethed i metoderne til varmt. Selvom det fra undersøgelserne kunne opfattes, at HOT var nyttigt i ildfast strålingsproktitis, var der markant variation mellem undersøgelserne . Det rapporterede antal varme sessioner for en vellykket behandling varierer fra 12 til 90. For nylig, en dobbeltblind, sham-kontrolleret, fase-3 randomiseret forsøg udført af Glover et al. rapporterede, at der ikke var nogen signifikant forskel mellem APC og HOT i rektal blødning. Kritlvaro-Villegas et al. rapporterede, at APC og HOT var ens i behandling af rektal blødning, mens responsraten var højere og hurtigere i APC-gruppen .
Formalin var en blanding af methanol og formaldehyd, som kovalent bundet til proteiner og forårsager cellenekrose. Det fungerede som et hæmostatisk middel, der forårsagede kemisk kauterisering for at kontrollere blødning fra telangiektatisk slimhinde og submukosale kar. I 1986 Rubinstein et al. var de første til at bruge formalin til en hæmoragisk CRP-patient for at få et godt svar . Mest anvendte 4% fortyndet formalin påført rektumslimhinden enten ved direkte påføring af formalinblødt gasbind eller ved at “indstille” opløsningen i enkelt eller flere alikvoter ned i driftskanalen i et koloskop. Guo et al. i deres randomiserede forsøg, der tilfældigt delte 122 patienter i 4% eller 10% formalinapplikation viste, at 10% formalin var forbundet med komplikationer, og 4% formalin skulle være valget til behandling af hæmoragisk CRP . Alfadhli et al. sammenlignet effekten af formalininstillationsterapi med APC-Terapi og fandt, at APC viste en bedre effekt (78,5% versus 27%). Ikke desto mindre er undersøgelsen af Yeoh et al. fandt, at der ikke var nogen statistisk forskel mellem APC-gruppen og formalingruppen (henholdsvis 94% mod 100%). Det var værd at bemærke, at i formalinbehandling gennemgik 18% af patienterne tarmstrengning og 21% med fækal inkontinens . Derfor kan formalin være passende for patienter med proctitis og refraktoritet til andre endoskopibehandlinger, som argonplasmakoagulation, snarere end en forudgående tilgang.
eventuelle randomiserede kontrolforsøg med APC til behandling af hæmoragisk CRP kunne ikke være tilgængelige, som havde de underliggende metodologiske begrænsninger i denne systematiske gennemgang. Derudover var individuelle patientdata (IPD) fra kvalificerede forsøg med APC ikke tilgængelige, fordi det muligvis ikke er muligt at kontakte de originale forsøgsforfattere, eller forfattere er muligvis ikke villige til at dele rådataene. Desuden inkluderede vi flere forsøg, der blev offentliggjort tidligt.
afslutningsvis er APC en sikker og effektiv metode til behandling af hæmoragisk CRP. Yderligere bevis fra randomiserede kontrollerede forsøg og sammenlignende undersøgelser er påkrævet for at bekræfte rollen som APC-og APC-indstillinger, og APC bør betragtes som en førstelinjebehandling for hæmoragisk CRP.
interessekonflikter
forfatterne erklærede ingen interessekonflikter i dette arbejde.
forfatterens bidrag
Yanan Peng og Jing Liu udtænkte og designede eksperimenterne. Det er en af de bedste måder, hvorpå man kan finde ud af, hvordan man kan finde ud af det. Juerong Feng, Ying Chang, Meng Chang og Chiu Chao bidrog med reagenser/materialer / analyseværktøjer. Yanan Peng og Jing Liu skrev avisen. Yanan Peng, Shilin Fang, Shi og Jing Liu indsamlede vigtige baggrundsoplysninger og erhvervede dataene. Alle forfattere godkendte den endelige version af dette papir. Yanan Peng og Haishou Vang bidrog ligeligt til dette arbejde.
anerkendelser
dette arbejde blev støttet af midler fra National Natural Science Foundation of China (Jing Liu, Grant no. 81472735), Chan Science and Technology Bureau (Jing Liu), Chan City Health And Family Planning Commission, Chan University (Jing Liu) og National Natural Science Fund no. 81472033.