Eloksatin

bivirkninger

følgende alvorlige bivirkninger diskuteres igre detaljer i andre afsnit af etiketten:

• anafylaksi og allergiske reaktioner
• neuropati
• alvorlig neutropeni
• pulmonal toksicitet
• hepatotoksicitet
• kardiovaskulær toksicitet
• rabdomyolyse

kliniske forsøg erfaring

da kliniske forsøg udføres under vidt forskellige forhold, kan bivirkningshastigheder observeret i de kliniske forsøg med Adrug ikke sammenlignes direkte med satser i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de satser, der er observeret i praksis.

mere end 1100 patienter med stadium II eller III tyktarmskræft og mere end 4.000 patienter med avanceret kolorektal cancer er blevet behandleti kliniske studier med ELOKSATIN. De mest almindelige bivirkninger hos patienter med stadium II eller III tyktarmskræft, der fik adjuverende behandling, varperifer sensorisk neuropati, neutropeni, trombocytopeni,anæmi, kvalme, stigning i transaminaser og alkalisk fosfatase, diarre, opkastning, træthedog stomatitis. De hyppigste bivirkninger hos tidligere ubehandlede og behandlede patienter var perifere sensoriske neuropatier, træthed,neutropeni, kvalme, opkastning og diarre .

adjuverende kombinationsbehandling med ELOKSATIN og infusions 5-fluorouracil/leucovorin hos patienter med tyktarmskræft

tusind hundrede og otte patienter med stadium III tyktarmskræft, som havde gennemgået fuldstændig resektion af den primære tumor,er blevet behandlet i et klinisk studie med ELOKSATIN i kombination medinfusional 5-fluorouracil/leucovorin . Forekomsten af grad 3 eller 4 bivirkninger var 70% på kombinationsarmen og 31% på infusions-5-fluorouracil/leucovorinarmen. Adversereactions i dette forsøg er vist i tabellerne nedenfor. Seponering af behandlingen på grund af bivirkninger forekom hos 15% af de patienter, der fik iloksatin og infusions-5-fluorouracil/leucovorin. Både 5fluorouracil/leucovorinog ELOKSATIN er forbundet med gastrointestinale eller hæmatologiske adversereaktioner. Når ELOKSATIN administreres i kombination med infusion5fluorouracil/leucovorin, øges forekomsten af disse hændelser.

dødsforekomsten inden for 28 dage efter sidste behandling,uanset årsagssammenhæng, var 0,5% (n=6) i hhv. Dødsfald inden for 60 dage efter behandlingsstart var 0,3% (n=3) i hhv.infusions-5-fluorouracil/leucovorin-armene. På eloksatinkombinationsarmen skyldtes 3 dødsfald sepsis / neutropen sepsis, 2 fraintracerebral blødning og en fra eosinofil lungebetændelse. På5-fluorouracil / leucovorin-armen skyldtes en død selvmord, 2 frasteven-Johnsons syndrom (1 patient havde også sepsis), 1 ukendt årsag, 1 anoksisk hjerneinfarkt og 1 sandsynlig abdominal aorta-brud.

nedenstående tabel indeholder indberettede bivirkninger i det kliniske studie med tyktarmskræft i adjuverende behandling efter kropssystem og faldende hyppighed i armen med ELOKSATIN og infusion5-fluorouracil/leucovorin for hændelser med samlet forekomst 5% og for NCI grad 3/4 hændelser med forekomst af forekomst 1%.

tabel 3: Bivirkninger rapporteret hos patienter med tyktarmskræft, der fik adjuverende behandling (5% af alle patienter og 1% nci grad 3/4 hændelser)

følgende tabel giverbivirkninger rapporteret i det kliniske forsøg med tyktarmskræft med adjuverende behandling efter kropssystem og faldende rækkefølge i iloksatin og infusionsbehandling 5-fluorouracil/leucovorinarm til hændelser med overallhændelser 5%, men med incidenser < 1% NCI grad 3/4 hændelser.

Tabel 4: Bivirkninger rapporteret hos patienter medkoloncancer, der får adjuverende behandling (5% af alle patienter, men med < 1% NCI grad 3/4 hændelser)

selvom specifikke hændelser kan variere, var den samlede hyppighed af bivirkninger den samme hos mænd og kvinder og hos patienter < 65 år og 65 år. Imidlertid var følgende grad 3 / 4begivenheder mere almindelige hos kvinder: diarre, træthed, granulocytopeni, kvalmeog opkastning. Hos patienter med 65 år var forekomsten af grad 3 / 4diarre og granulocytopeni højere end hos yngre patienter. Utilstrækkelige undergruppestørrelser forhindrede analyse af sikkerhed efter race. Følgende yderligerebivirkninger blev rapporteret hos 2% og < 5% af patienterne i kombinationsarmen iloksatin og infusions-5-fluorouracil/leucovorin (angivet i faldefrekvensorden): smerte, leukopeni, vægttab, hoste.

antallet af patienter, der udviklede sekundære maligniteter, var ens; 62 i kombinationsarmen og 68 i infusions-5-fluorouracil/leucovorinarmen. En sonderende analyse viste, at antallet af dødsfald som følge af sekundære maligniteter var1, 96% i kombinationsarmen og 0, 98% i infusion5-fluorouracil/leucovorinarmen. Derudover var antallet af kardiovaskulære dødsfald 1,4% i kombinationsarmen sammenlignet med 0,7% i infusions-5-fluorouracil/leucovorinarmen. Klinisk betydning af dissedefinitioner er ukendt.

patienter, der tidligere var ubehandlet for Avanceret kolorektal Cancer

to hundrede og nioghalvtreds patienter blev behandlet i kombinationsarmen af de randomiserede trialin-patienter, der tidligere var ubehandlet for avanceret kolorektal cancer . Bivirkningsprofilen i denne undersøgelse svarede til den, der blev set i andre undersøgelser, og bivirkningerne i denne undersøgelse er vist i nedenstående tabeller. Både 5-fluorouracil og ELOKSATIN er forbundet medgastrointestinale og hæmatologiske bivirkninger. Når ELOKSATIN administreres i kombination med 5-fluorouracil, er forekomsten af disse hændelserøges.

forekomsten af dødsfald inden for 30 dage efter behandling i det tidligere ubehandlede studie med avanceret kolorektal cancer, uanset årsagssammenhæng, var 3% med kombinationen ELOKSATIN og 5-fluorouracil/leucovorin,5% med irinotecan plus 5-fluorouracil/leucovorin og 3% med eloksatin plusirinotecan. Dødsfald inden for 60 dage efter påbegyndelse af behandlingen var 2,3% med kombinationen 5-fluorouracil/leucovorin, 5,1% med irinotecan plus5-fluorouracil/leucovorin og 3.1% med irinotecan. Den følgende tabel viser bivirkninger rapporteret i det tidligere ubehandlede studie af avanceret kolorektal cancer af bodysystem og faldende rækkefølge af hyppighed i kombinationsarmen ELOKSATIN og5-fluorouracil/leucovorin for hændelser med samlet forekomst 5% og for grad 3/4 hændelser med forekomst 1%.

tabel 5: Bivirkninger rapporteret hos Patientertidligere ubehandlet til avanceret kolorektal Cancer klinisk forsøg (5% af alle patienter og med 1% NCI grad 3/4 hændelser)

følgende tabel giverbivirkninger rapporteret i den tidligere ubehandlede for avancerede kolorektalcancerundersøgelse efter kropssystem og faldende rækkefølge af frekvens i kombinationsarmen ELOKSATIN og 5-fluorouracil/leucovorin forevents med samlet forekomst 5%, men med forekomst < 1% NCI Grade3/4 hændelser.

Tabel 6: Bivirkninger rapporteret hos patienter, der tidligere var ubehandlet til avanceret kolorektal Cancerklinisk forsøg (5% af alle patienter, men med < 1% NCI grad 3/4begivenheder)

bivirkningerne var de samme hos mænd og kvinder og hos patienter < 65 og 65 år, men ældre patienter kan have været mere modtagelige for diarre, dehydrering, hypokalæmi,leukopeni, træthed og synkope. Følgende yderligere bivirkninger, som i det mindste muligvis var relateret til behandling og potentielt vigtige, blev rapporteret hos 2% og < 5% af patienterne i kombinationsarmen eloksatin og 5-fluorouracil/leucovor (angivet i faldende rækkefølge efter hyppighed): metabolisk, pneumonitis, kateterinfektion, vertigo, protrombintid, pulmonal, rektal blødning, dysuri, negleforandringer, brystsmerter, rektal smerte, synkope, hypertension, hypoksi, ukendt infektion, knoglesmerter, pigmenteringsændringer og urticaria.

tidligere behandlede patienter med avanceret kolorektal Cancer

fire hundrede og halvtreds patienter(ca .150, der modtog kombinationen af ELOKSATIN og 5-fluorouracil/leucovorin)blev undersøgt i et randomiseret forsøg hos patienter med refraktær og tilbagefaldkolorektal cancer. Bivirkningsprofilen i denne undersøgelse svarede til den, der blev set i andre undersøgelser, og de negative reaktioner i dette forsøg er vist i nedenstående tabeller.

tretten procent af patienterne i kombinationsarmen ELOKSATIN og 5-fluorouracil/leucovorin og 18% i armen med 5-fluorouracil/leucovorin i den tidligere behandlede undersøgelse måtte afbryde behandlingen på grund af bivirkninger relateret til gastrointestinale eller hæmatologiske bivirkninger eller neuropatier. Både 5-fluorouracil ogeloksatin er forbundet med gastrointestinale og hæmatologiske bivirkninger. Når ELOKSATIN administreres i kombination med 5-fluorouracil,øges forekomsten af disse hændelser.

forekomsten af dødsfald inden for 30 dages behandling i den tidligere behandlede undersøgelse var uanset årsagssammenhæng 5% med kombinationen ELOKSATIN og 5-fluorouracil/leucovorin, 8% medeloksatin alene og 7% med 5-fluorouracil/leucovorin. Af de 7 dødsfald, der opstod på kombinationsarmen ELOKSATIN og 5-fluorouracil/leucovorin inden for 30 dages ophør af behandlingen, kan 3 have været behandlingsrelateret, forbundet med gastrointestinal blødning eller dehydrering.

den følgende tabel indeholder bivirkninger rapporteret i det tidligere behandlede studie efter kropssystem og i faldende rækkefølge efter hyppighed i kombinationsarmen iloksatin og 5-fluorouracil/leucovorin for hændelser med overallehændelser på 5% og for grad 3/4 hændelser med incidenser på 1%. Denne tabel inkluderer ikke hæmatologiske og blodkemiske abnormiteter; disse er vist separat nedenfor.

Tabel 7: Bivirkninger rapporteret i tidligere behandlede kolorektal Cancer kliniske forsøg (5% af alle patienter og med 1% NCI grad 3/4 hændelser)

den følgende tabel indeholder bivirkninger rapporteret i det tidligere behandlede studie efter kropssystem og i faldende rækkefølge efter hyppighed i kombinationsarmen iloksatin og 5-fluorouracil/leucovorin ved hændelser med generelle forekomster 5%, men med forekomster < 1% NCI grad 3/4 hændelser.

tabel 8: Bivirkninger rapporteret i tidligere behandlede kolorektal Cancer kliniske forsøg (5% af alle patienter, men med < 1% NCI grad 3/4 hændelser)

bivirkningerne var de samme hos mænd og kvinder og hos patienter < 65 år og 65 år, men ældre patienterkan have været mere modtagelige for dehydrering, diarre, hypokalæmi ogtræthed. Følgende yderligere bivirkninger, som i det mindste muligvis var relateret til behandling og potentielt vigtige, blev rapporteret hos 2% og < 5% af patienterne i kombinationsarmen ELOKSATIN og 5-fluorouracil / leucovorin(angivet i faldende rækkefølge efter hyppighed): angst, myalgi,erytematøst udslæt, øget svedtendens, konjunktivitis, vægttab, mundtørhed, rektalhæmorrhage, depression, ataksi, ascites, hæmorroider,muskelsvaghed, nervøsitet, takykardi, unormal vandladningsfrekvens, tør hud, kløe, hæmoptyse, purpura, vaginal blødning, melena, somnolens, lungebetændelse, proctitis, ufrivillige muskelsammentrækninger, tarmobstruktion, tandkødsbetændelse, tenesmus, hedeture, forstørret mave, urininkontinens.

hæmatologiske ændringer

følgende tabeller viser de hæmatologiske ændringer, der forekommer hos 5% af patienterne, baseret på laboratorieværdier og NCI-grad, med undtagelse af de hændelser, der forekommer hos adjuvanspatienter og anæmi hos patienter, der tidligere ikke er behandlet for avanceretkolorektal cancer, henholdsvis, som er baseret på AE-rapportering og NCI-gradealon.

Tabel 9: Adversehematologiske reaktioner hos patienter med tyktarmskræft, der får adjuverende behandling (5% af patienterne)

Tabel 10: Uønskede hæmatologiske reaktioner hos Patientertidligere ubehandlet for fremskredne

Tabel 11: uønskede hæmatologiske reaktioner hos Tidligerebehandlede patienter (5% af patienterne)

trombocytopeni og blødning

trombocytopeni blev hyppigt rapporteret med kombinationen af ELOKSATIN og infusion5-fluorouracil/leucovorin. Forekomsten af alle hæmoragiske hændelser iadjuvante og tidligere behandlede patienter var højere på eloksatin-kombinationsarmen sammenlignet med infusions-5-fluorouracil/leucovorinarmen. Disse begivenheder omfattede gastrointestinal blødning, hæmaturi og næseblod. I adjuvantrialen døde to patienter af intracerebrale blødninger.

forekomsten af Grad 3/4thrombocytopeni var 2% hos adjuverende patienter med tyktarmskræft. Hos patienter behandlet for fremskreden kolorektal cancer var incidensen af grad 3/4thrombocytopeni 3-5%, og incidensen af disse hændelser var større for kombinationen af eloksatin og 5-fluorouracil/leucovorin over kontrolgrupperne irinotecanplus 5-fluorouracil/leucovorin eller 5fluorouracil / leucovorin.Grad 3/4 gastrointestinal blødning blev rapporteret hos 0,2% af adjuvanspatienterne, der fik ELOKSATIN og 5-fluorouracil/leucovorin. I de tidligere ubehandlede patienter var forekomsten af næseblod 10% i armen ELOKSATIN og5-fluorouracil/leucovorin og henholdsvis 2% og 1% i armene irinotecanplus 5-fluorouracil/leucovorin eller irinotecan plus eloksatin.

neutropeni

neutropeni blev hyppigt observeret ved kombinationenaf ELOKSATIN og 5-fluorouracil/leucovorin, med Grad 3 og 4 indberettede hændelser hos henholdsvis 29% og 12% af adjuverende patienter med tyktarmskræft. I det adjuverende forsøg døde 3 patienter af sepsis / neutropen sepsis. Grad 3 og 4 hændelser blev rapporteret hos henholdsvis 35% og 18% af de patienter, der tidligere ikke var behandlet for avanceret kolorektal cancer. Grad 3 og 4 hændelser blev rapporteret hos henholdsvis 27% og 17% af tidligere behandlede patienter. Hos adjuverende patienter var incidensen af enten febril neutropeni (0,7%) eller dokumenteret infektion med samtidig grad 3/4 neutropeni (1,1%) 1,8% i armen ELOKSATIN og5-fluorouracil/leucovorin. Incidensen af febril neutropeni hos patienter, der tidligere var ubehandlet for fremskreden kolorektal cancer, var 15% (3% af cyklerne) i irinotecan plus 5-fluorouracil/leucovorin-armen og 4% (mindre end 1% af cyklerne) i kombinationsarmen ELOKSATIN og 5-fluorouracil/leucovorin.Derudover var infektion med grad 3 eller 4 neutropeni i denne samme population 12% i irinotecan plus 5-fluorouracil/leucovorin og 8% i kombinationen af iloksatin og 5fluorouracil/leucovorin. Forekomsten af febrileneutropeni hos de tidligere behandlede patienter var 1% i 5-fluorouracil/leucovorin-armen og 6% (mindre end 1% af cyklusserne) i kombinationsarmen Eloksatin og 5-fluorouracil/leucovorin.

Gastrointestinal

hos patienter, der fik kombinationen af eloksatin plusinfusional 5-fluorouracil/leucovorin til adjuverende behandling for tyktarmskræftforekomsten af grad 3/4 kvalme og opkastning var større end dem, der modtagerinfusional 5-fluorouracil/leucovorin alene (se tabel). Incidensen af grad 3 og 4 opkastning og diarre var mindre sammenlignet med irinotecan plus 5-fluorouracil/leucovorin (se tabel). Hos tidligere behandlede patienter, der fik kombinationenaf ELOKSATIN og 5-fluorouracil/leucovorin, steg incidensen af grad 3 og 4kvalme, opkastning, diarre og mucositis/stomatitis sammenlignet med5fluorouracil/leucovorin kontrol (Se tabel).

incidensen af gastrointestinale bivirkninger hos tidligere ubehandlede og tidligere behandlede patienter ser ud til at være ens på tværs af cyklusser. Præmedicinering med antiemetika, herunder 5-HT3-blokkere, eranbefales. Diarre og mucositis kan forværres ved tilsætning af iloksatin til 5-fluorouracil/leucovorin og bør behandles med passende understøttende behandling. Da kold temperatur kan forværre akutte neurologiske symptomer, bør is (mucositis profylakse) undgås under infusionen afeloksatin.

dermatologisk

eloksatin øgede ikke forekomsten af alopeci sammenlignet med 5-fluorouracil/leucovorin alene. Der blev ikke rapporteret om fuldstændig alopeci.Incidensen af grad 3/4 hudlidelser var 2% hos patienter med adjuverende tyktarmskræft hos patienter med adjuverende tyktarmskræft hos både plusinfusional 5-fluorouracil/leucovorin og infusion5-fluorouracil/leucovorin alene. Forekomsten af hånd-fod-syndrom hos patienter, der tidligere var ubehandlet for fremskreden colorektal cancer, var 2% i irinotecan plus 5-fluorouracil/leucovorinarmog 7% i kombinationsarmen ELOKSATIN og 5-fluorouracil/leucovorin. Forekomsten af hånd-fod-syndrom hos tidligere behandlede patienter var 13% i 5-fluorouracil/leucovorin-armen og 11% i kombinationsarmen ELOKSATIN og5-fluorouracil/leucovorin.

intravenøse reaktioner på stedet

ekstravasation, i nogle tilfælde inklusive nekrose, er blevet rapporteret. Reaktioner på injektionsstedet, herunder rødme, hævelse og smerte, er blevet rapporteret.

antikoagulation og blødning

der har været rapporter under undersøgelse og fra overvågning efter markedsføring af forlænget protrombintid og INR lejlighedsvis forbundet med blødning hos patienter, der fik eloksatin plus5-fluorouracil/leucovorin, mens de var i antikoagulantia. Patienter, der får eloksatinplus 5-fluorouracil/leucovorin og kræver orale antikoagulantia, kan kræve tæt overvågning.

Renal

omkring 5-10% af patienterne i alle grupper havde en vis grad afforhøjelse af serumkreatinin. Incidensen af grad 3/4 stigninger i serumkreatinin i kombinationsarmen ELOKSATIN og 5-fluorouracil/leucovorin var 1% hos de tidligere behandlede patienter. Serumkreatininmålinger blev ikkerapporteret i adjuvansforsøget.

hepatisk

hepatotoksicitet (defineret som forhøjede levertal)synes at være relateret til kombinationsbehandling med eloksatin . Følgende tabeller viser de kliniske kemiændringer forbundet med levertoksicitet, der forekommer hos 5% af patienterne, baseret på rapporterede bivirkninger og NCI CTC-gradfor adjuverende patienter og patienter, der tidligere var ubehandlet for avanceret farvecancer, laboratorieværdier og nci CTC-grad for tidligere behandlede patienter.

tabel 12: bivirkninger i leveren hos patienter medstadium II eller III tyktarmskræft, der får adjuverende behandling (5% af patienterne)

tabel 13: Bivirkninger hepatisk-klinisk kemi abnormiteter hos patienter, der tidligere var ubehandlet for Avanceretkolorektal Cancer (5% af patienterne)

tabel 14: negativ hepatisk-klinisk Kemiabnormaliteter hos tidligere behandlede patienter (5% af patienterne)

tromboemboli

forekomsten af tromboemboliske hændelser hos adjuverende patienter med tyktarmskræft var henholdsvis 6% (1,8% grad 3/4) i infusions-5-fluorouracil/leucovorin-armen og 6% (1,2% grad 3/4) i den kombinerede arm med iloksatin og infusions-5-fluorouracil/leucovorin.Incidensen var henholdsvis 6 og 9% af de patienter, der tidligere var ubehandlet for fremskreden colorektal cancer, og tidligere behandlede patienter i kombinationsarmen ELOKSATIN og 5-fluorouracil/leucovorin.

erfaring efter markedsføring

følgende bivirkninger er blevet identificeret under brug efter godkendelse. Da disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt pålideligt at estimere deres hyppighed eller etablere en årsagssammenhæng med lægemiddeleksponering.

krop som helhed: angioødem, anafylaktisk chok

hjerte-kar-sygdomme: forlængelse, der fører til ventrikulære arytmier inklusive fatal Torsade de Pointes

sygdomme i det centrale og perifere nervesystem: tab af dybe senereflekser, dysartri, lhermittes tegn,kraniale nervepalsier, fascikulationer, kramper, reversibel Posterior leukoencefalopati syndrom(RPLS, også kendt som PRES).

høre-og vestibulære systemforstyrrelser: døvhed

infektioner: septisk chok, inklusive fatale udfald

infusionsreaktioner / overfølsomhed: laryngospasme

sygdomme i lever-og mave-tarmsystemet: alvorlig diarrhea / opkastning, der resulterer i hypokalæmi, colitis (inklusive Clostridium difficile diarre), metabolisk acidose; ileus; intestinal obstruktion, pancreatitis; veno-okklusiv sygdom i leveren, også kendt som sinusoidalobstruction syndrom, og perisinusoid fibrose, som sjældent kan udvikle sig.

knogler,led, muskler og bindevæv : rabdomyolyse, inklusive fatale udfald.

blodplade -, blødnings-og koagulationsforstyrrelser:immunoallergisk trombocytopeni forlængelse af protrombintid og af INR-indlagte patienter, der modtager antikoagulantia

røde blodlegemer: hæmolytisk uræmisk syndrom, immunoallergisk hæmolytisk anæmi

nyresygdomme: akut tubulær nekrose, akutinterstitiel nefritis og akut nyresvigt.

sygdomme i åndedrætsorganerne: lungefibrose og andre interstitielle lungesygdomme (undertiden dødelige)

synsforstyrrelser: nedsat synsskarphed, forstyrrelse af synsfeltet, optisk neuritis og forbigående synstab (reversibel efter seponering af behandlingen)

Læs hele FDA ‘ s ordineringsinformation)