La deficiencia de G6PD es causada por una alteración (mutación) en el gen G6PD. Los genes proporcionan instrucciones para crear proteínas que desempeñan un papel crítico en muchas funciones del cuerpo. Cuando se produce una mutación de un gen, el producto proteínico puede ser defectuoso, ineficiente o ausente. Dependiendo de las funciones de la proteína en particular, esto puede afectar a muchos sistemas de órganos del cuerpo. En las personas con deficiencia de G6PD, la mutación genética y la deficiencia enzimática resultante no son suficientes por sí solas para causar síntomas. El desarrollo de síntomas requiere la interacción específica de una alteración en el gen G6PD en combinación con un factor ambiental específico.
El gen G6PD contiene instrucciones para crear (codificar) una enzima conocida como glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Como parte de una reacción química, esta enzima produce (cataliza) la coenzima NADPH, que protege a las células del daño oxidativo. Una mutación en el gen G6PD da lugar a niveles bajos de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa funcional, lo que a su vez conduce a niveles bajos de NADPH y a una disminución de un antioxidante conocido como glutatión, que es necesario para proteger la hemoglobina celular y su pared celular (membrana de glóbulos rojos) de radicales de oxígeno altamente reactivos (estrés oxidativo). Normalmente, la cantidad de NADPH, aunque reducida, es adecuada para la salud de un glóbulo rojo. Sin embargo, esta reducción en NADPH hace que los glóbulos rojos sean más susceptibles a la destrucción por estrés oxidativo que otras células, lo que resulta en su descomposición prematura cuando se encuentran en presencia de factores desencadenantes. La G6PD es una enzima de limpieza doméstica que se expresa en todas las células del cuerpo. Sin embargo, el cuerpo puede compensar los efectos de la deficiencia de G6PD en células distintas de los glóbulos rojos.
Se han encontrado más de 400 mutaciones diferentes en individuos con deficiencia de G6PD. Las mutaciones, con la excepción de la mutación G6PD A, están asociadas con una deficiencia enzimática más o menos, pero nunca con una deficiencia enzimática completa, que no es compatible con la vida. El trastorno se ha clasificado en variantes basadas en el grado de deficiencia y los síntomas clínicos asociados.
En muchos casos, una mutación ocurre como una mutación nueva (esporádica o de novo), lo que significa que en estos casos la mutación genética se ha producido en el momento de la formación del óvulo o el esperma solo para ese niño, y ningún otro miembro de la familia tendrá la mutación. En los casos con antecedentes familiares, la mutación del gen G6PD se hereda de forma ligada al cromosoma X.
Los trastornos vinculados al cromosoma X son afecciones causadas por un gen anormal en el cromosoma X. Los cromosomas, que están presentes en el núcleo de las células humanas, llevan la información genética de cada individuo. Las células del cuerpo humano normalmente tienen 46 cromosomas. Los pares de cromosomas humanos están numerados del 1 al 22 y los cromosomas sexuales se designan X e Y. Los hombres tienen un cromosoma X y un cromosoma Y y las mujeres tienen dos cromosomas X. Cada cromosoma tiene un brazo corto designado «p» y un brazo largo designado «q». Los cromosomas se subdividen en muchas bandas numeradas. El gen G6PD se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma X (Xq28).
Los trastornos relacionados con el cromosoma X afectan a hombres y mujeres de manera diferente. Un hombre tiene un cromosoma X y, si hereda un cromosoma X que contiene un gen de la enfermedad, desarrollará la enfermedad. Los hombres con trastornos relacionados con el cromosoma X transmiten el gen de la enfermedad a todas sus hijas, que serán portadoras si el otro cromosoma X de su madre es normal. Un varón no puede transmitir un gen ligado al cromosoma X a sus hijos porque los varones siempre pasan su cromosoma Y en lugar de su cromosoma X a los hijos varones.
las Mujeres tienen dos cromosomas X. Si las mujeres con una mutación del gen G6PD desarrollan deficiencia de glucosa-6-fosfato depende de un proceso normal conocido como inactivación aleatoria del cromosoma X. Debido a que las mujeres tienen dos cromosomas X, ciertos rasgos de la enfermedad en el cromosoma X, como un gen mutado, pueden estar «enmascarados» por el gen normal en el otro cromosoma X. Esto se conoce como inactivación aleatoria del cromosoma X. Básicamente, en cada célula del cuerpo, un cromosoma X está activo y otro está apagado o «silenciado».»Esto ocurre al azar y generalmente sucede como una división de 50-50. Sin embargo, en algunos casos, las mujeres pueden tener una inactivación X favorable, en la que el cromosoma X afectado se silencia en la mayoría de las células. En tales casos, pueden tener suficiente actividad enzimática G6PD para evitar el desarrollo de síntomas incluso en presencia de factores desencadenantes. En otros casos, las mujeres pueden tener inactivación X desfavorable, en la que el cromosoma X no afectado se silencia en la mayoría de las células. En tales casos, las mujeres afectadas son similares a los hombres afectados y pueden desarrollar síntomas (por ejemplo, hemólisis) asociados con la deficiencia de G6PD cuando están en presencia de factores desencadenantes.
Las hijas de mujeres portadoras de un trastorno ligado al cromosoma X tienen un 50% de probabilidades de ser portadoras, mientras que los niños tienen un 50% de probabilidades de verse afectados.
Algunas mujeres, conocidas como homocigotos, tienen una mutación en el gen G6PD en ambos cromosomas X y pueden desarrollar síntomas en presencia de factores desencadenantes dependiendo de la mutación específica presente. Las hembras homocigotas son extremadamente raras.
Como se indicó anteriormente, varios factores ambientales diferentes pueden desencadenar un episodio de anemia hemolítica aguda en individuos con deficiencia de GP6D. Estos factores incluyen ciertos medicamentos, el consumo de habas y ciertas infecciones bacterianas y virales.
Los episodios de anemia hemolítica pueden resultar de la exposición a ciertos medicamentos. Entre los muchos que se han citado como agentes causales se encuentran: acetanilid, cotrimoxazole, dapsone, doxorubicin, furazolidone, methylene blue, moxifloxacin, nalidixic acid, naphthalene, niridazole, nitrofuratoin, norfloxacin, pamaquine, pentaquine, phenazopyridine, phenylhydrazine, primaquine, rasburicase, sulfacetamide, sulfanilamide, sulfapyridine, thiazolesulfone, toluidine blue, and trinitrotoluene. The exact degree of susceptibility to a drug varies from one person to another. Other drugs have been suggested as best avoided by individuals with G6PD deficiency; sin embargo, no está claro qué fármacos adicionales transmiten un riesgo específico de un episodio de anemia hemolítica.
Un medicamento de particular importancia es la primaquina, un medicamento antipalúdico que es el único medicamento que puede erradicar las formas latentes (hipnozoítos) del parásito causante de la malaria, Plasmodium vivax. Esto es esencial para prevenir la recurrencia endógena («desde dentro») de la malaria (en lugar de que la reinfección vuelva a exponerse a la malaria). Debido a su importancia en el tratamiento de la malaria, la primaquina es probablemente el medicamento que ha causado la mayoría de los casos de anemia hemolítica aguda en personas con deficiencia de G6PD. La Organización Mundial de la Salud ha elaborado recomendaciones para prevenir la recaída de P. vivax. La primaquina se administra siempre que sea necesario a personas que se han sometido a la prueba de G6PD normal, y no se administra (o se administra solo bajo vigilancia médica o de trabajadores de la salud) a personas que se han sometido a la prueba de deficiencia de G6PD. Más información sobre esto está disponible aquí:
http://www.who.int/malaria/mpac/mpac_sep13_erg_g6pd_testing.pdf
La distribución geográfica de la deficiencia de G6PD se correlaciona fuertemente con la distribución de la malaria. Esto ha llevado a los investigadores a especular que la mutación del gen G6PD transmite protección contra la malaria en estas regiones. Existen pruebas adicionales que parecen confirmar esta teoría y varios estudios han indicado que la deficiencia de G6PD protege contra la malaria, especialmente contra la malaria grave. La manera específica en que la deficiencia de G6PD protege contra la malaria no se comprende completamente. Es posible que esta cualidad protectora esté relacionada con la incapacidad de la malaria de crecer eficientemente en células con deficiencia de G6PD.
La anemia hemolítica aguda en personas con deficiencia de G6PD puede desarrollarse después de comer habas. Esto se conoce como favismo. Una vez se pensó que el favismo era una reacción alérgica y que la condición podría ocurrir por inhalación de polen. Sin embargo, los investigadores han identificado los químicos, conocidos como vicina y convicina, que se encuentran dentro de las habas que desencadenan episodios de anemia hemolítica aguda en personas con deficiencia de G6PD. Estas sustancias químicas se encuentran en altas concentraciones dentro de las habas, pero no en otros tipos de habas. La mayoría de las personas con deficiencia de G6PD no desarrollan síntomas después de comer habas y las personas que sí desarrollan síntomas no siempre lo harán. Esto sugiere que factores adicionales como mutaciones en otros genes (por ejemplo, genes modificadores) pueden ser necesarios para desarrollar el favismo.
Los episodios de anemia hemolítica aguda también pueden resultar en algunos individuos afectados cuando se exponen a enfermedades infecciosas. Se debe tener cuidado de saber qué medicamentos pueden causar anemia hemolítica aguda en personas con deficiencia de G6PD antes de administrarlos al paciente. Sin embargo, existe una confusión significativa en la literatura médica a este respecto. Algunos medicamentos se consideran peligrosos porque se administraron a personas con deficiencia de G6PD cuyos síntomas fueron causados por la infección preexistente, pero se atribuyeron erróneamente al medicamento.
Como se describe en la literatura médica, algunos individuos con deficiencia de G6PD tienen un mayor riesgo de infección generalizada de la sangre (sepsis) después de un trauma grave.