Bradiquinina en el Corazón

La hipertensión y la insuficiencia cardíaca se caracterizan por la activación tanto del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) como del sistema nervioso simpático. Estas formas de activación neurohumoral, a su vez, tienen efectos nocivos en el corazón, los riñones y otros órganos diana, lo que empeora el pronóstico en estos estados de enfermedad. Los agentes farmacológicos que interrumpen el SRAA son útiles tanto para mejorar la hemodinámica como para prevenir la morbimortalidad en estos pacientes. En particular, se ha demostrado que el tratamiento con inhibidores de la ECA mejora la supervivencia en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada y después de un infarto de miocardio. Se plantea la hipótesis de que los inhibidores de la ECA ejercen efectos beneficiosos al inhibir la ECA del tejido circulante y cardíaco, atenuando así la remodelación desfavorable del ventrículo izquierdo (VI), reduciendo la poscarga y mejorando el equilibrio entre los factores trombóticos y trombolíticos. No está claro si el mecanismo de acción dominante de los inhibidores de la ECA en el contexto de la disfunción del VI se relaciona con sus efectos hemodinámicos globales (que dan lugar a mejores condiciones de carga), con la reducción de la producción de angiotensina (Ang) II con la consiguiente disminución de la activación del receptor Ang II tipo 1 (AT1), o con la alteración de otros sistemas neurohormonales, como el sistema calicreín-quinina.

Es importante destacar que, además de generar Ang II a partir de Ang I, ACE cataliza la degradación de la bradiquinina (BK) a metabolitos inactivos.1 Los estudios de ECA recombinante de longitud completa han demostrado que el Km aparente de ECA para BK es sustancialmente menor que para Ang I, lo que indica una cinética más favorable para la hidrólisis de BK que para la conversión de Ang I a Ang II.2 Además, la mutagénesis dirigida al sitio demostró que el Km para BK era menor que el de Ang I en los sitios activos N y C de ECA, lo que sugiere que a concentraciones fisiológicas, BK podría ser un sustrato preferencial sobre Ang I en ambos sitios activos de ECA.2

Los efectos biológicos de la BK y otras quininas están mediados por la estimulación de receptores específicos, clasificados como BK1 y BK2, los cuales han sido clonados y caracterizados ampliamente.3 Los receptores BK1 se expresan principalmente en condiciones patológicas, como lesiones tisulares, y se cree que median los efectos inflamatorios y dolorosos de las quininas; los receptores BK2 median la mayoría de los efectos cardiovasculares conocidos de las quininas. En la vasculatura, la activación mediada por BK de los receptores endoteliales BK2 estimula la óxido nítrico sintasa endógena (NOS), aumentando así el NO y contrarrestando los efectos de la Ang II inhibiendo la contracción y el crecimiento de las células musculares lisas.4 Tanto los receptores BK25 como la actividad NOS se han detectado en los miocitos cardiacos6,y se ha encontrado un sistema calicreín/quinina intacto en el corazón.7 Cininas son detectables en el efluente de aislado perfundido corazones y en aumento son los inhibidores de la ECA, así como por la isquemia,89 lo que demuestra que el cardíaco calicreína/quinina sistema puede ser regulada.

Los estudios en una cepa de ratón con alteración dirigida del gen del receptor BK2 han aportado nuevas e importantes ideas sobre el papel del sistema calicreína/quinina en la patogénesis de la hipertensión y la insuficiencia cardíaca.1011 Ratones que carecen de un gen BK2 funcional (BK2r−/−) tienen presiones sanguíneas más altas y corazones más pesados que los ratones de tipo salvaje, así como respuestas presoras exageradas a la Ang II exógena y a la suplementación dietética crónica con sal.10 La administración crónica de un antagonista del receptor AT1 redujo la presión arterial de ratones BK2r−/− a los niveles observados en ratones de tipo salvaje, mientras que el bloqueo del receptor BK2 con icatibante o la inhibición de NOS con éster metílico de nitro-l-arginina (L-NAME) aumentó la presión arterial de ratones de tipo salvaje a los niveles observados en animales BK2r -/ -. Estos datos sugieren que se necesita un receptor BK2 que funcione normalmente para mantener la homeostasis de la presión arterial normal y que la inactivación de este receptor podría contribuir al desarrollo de hipertensión al dejar sin oposición la actividad de los agentes vasoconstrictores endógenos, en particular la Ang II.

En la edición actual de Circulation, Emanueli y coworkers11 dan seguimiento a este importante trabajo demostrando el desarrollo gradual de una miocardiopatía dilatada asociada a fibrosis perivascular y reparadora en ratones BK2r−/−. Es importante destacar que los ratones heterocigotos para el receptor BK2 (BK2r+/−) tuvieron un aumento retardado de la presión arterial, dilatación y fibrosis atenuadas del VI y una función del VI preservada en comparación con los ratones BK2r−/−, lo que demuestra un efecto de dosis génica en el fenotipo cardiovascular. Los ratones BK2r+− -, en los que los efectos cardiovasculares del sistema calicreína/quinina se atenúan pero no se extinguen, probablemente reflejen más el estado humano, en el que los aumentos de la presión arterial y el agrandamiento y la disfunción del VI generalmente se desarrollan lentamente a lo largo de la vida.

El concepto de que el BK puede desempeñar un papel importante en la función cardiovascular y en la patogénesis de la enfermedad cardiovascular en humanos ganó más credibilidad al observar que el tratamiento crónico con inhibidores de la ECA aumenta los niveles de cinina circulante2 y/o tisular, pero no produce una inhibición sostenida de la Ang II.12 Los efectos beneficiosos de la terapia con inhibidores de la ECA se mantienen frente a los niveles normales de Ang II en plasma y tejidos. La producción continua de Ang II durante la terapia con inhibidores de la ECA ocurre en el corazón y los vasos sanguíneos humanos debido a las vías alternativas de formación de Ang II, particularmente la serina proteasa quimasa, que evitan la ECA.

La evidencia obtenida de modelos animales y humanos sugiere que los beneficios de la terapia con inhibidores de la ECA pueden estar mediados por las quininas. En pacientes con hipertensión, la administración concomitante del antagonista selectivo del receptor BK2 icatibant atenuó significativamente el efecto hipotensor agudo del captopril.13 Este efecto se observó en sujetos hipertensos blancos y negros, así como en voluntarios normotensos. El trabajo en corazones de cobaya eyectantes aislados también demostró una mejora inducida por BK de la relajación del VI atribuible a la liberación paracrina del Nº 14 De manera similar, el captopril causó una aceleración progresiva de la relajación del VI sin afectar los parámetros sistólicos o el flujo de la arteria coronaria en el corazón de cobaya eyectante aislado15 y en el corazón de rata hipertrofiado.16 Estos hallazgos concuerdan con estudios recientes que demuestran que la infusión de enalaprilato en la arteria coronaria descendente anterior izquierda de pacientes con hipertrofia del VI mejoró la función diastólica regional de la pared anterior en ausencia de efectos hemodinámicos y neurohormonales sistémicos.17 Estos estudios in vivo deben tomarse en contexto con el hallazgo de que el BK redujo significativamente la amplitud de acortamiento de los miocitos ventriculares aislados de cobaya en cultivo solo cuando los miocitos se coculturaron con células endoteliales.18

Además de las interacciones antes mencionadas entre el SRAA y el sistema calicreína/quinina a nivel de ECA, existe una creciente evidencia de una relación directa entre los péptidos Ang y los niveles de BK in vivo. Siragy et al19 informaron que durante la ingesta baja de sodio, los niveles de BK se incrementaron en el espacio del líquido intersticial del riñón del perro y que este efecto fue mediado por la activación del SRAA a través de una vía de receptor no AT1. Estudios subsecuentes20 en ratas in vivo demostraron que durante la ingesta baja de sodio, la infusión de Ang II en la arteria renal estimuló el GMPc intersticial renal y que este efecto fue bloqueado por el antagonista del receptor AT2 PD 123319 y el inhibidor de la NOS L-NAME. Estos datos sugieren que la activación del SRAA durante la depleción de sodio aumenta la producción de BK y NO a través de la estimulación del receptor AT2 por Ang II. Los autores postularon que el aumento de los niveles renales de BK durante la depleción de sodio compensa o modula la vasoconstricción inducida por la estimulación del SRAA.

Otra interacción entre el SRAA y el sistema calicreína/quinina se ha reportado a nivel de los fragmentos de péptidos Ang II, incluyendo Ang-(1-7), con BK. Ang – (1-7) se forma a partir de Ang I y Ang II por peptidasas distintas de la ECA, y la inhibición de la ECA se asocia con elevaciones de Ang-(1-7), porque el bloqueo de la actividad de la ECA desvía la vía de formación de Ang II de Ang II a Ang-(1-7). Además, estudios en arterias coronarias caninas aisladas21 han demostrado que Ang-(1-7) actúa como mediador local de la vasodilatación inducida por cinina liberando NO e inhibiendo la ECA. Datos recientes han demostrado que el efecto hipotensor del tratamiento con inhibidores de la ECA en ratas espontáneamente hipertensas estaba mediado por Ang-(1-7) a través de la estimulación de un receptor de subtipo de angiotensina no AT1/AT2.22 Por lo tanto, se ha planteado la hipótesis de que la Ang-(1-7) es sinérgica con la BK, ya sea porque tiene un efecto agonista sobre un nuevo receptor de subtipo de angiotensina no AT1/AT2, porque es un ligando alternativo para el receptor BK2, o porque inhibe la inactivación enzimática de la BK.

Se ha propuesto que tanto el SRAA como el sistema calicreína/quinina se activen en estados fisiopatológicos y que el BK proteja contra los efectos adversos de Ang II en estas situaciones. Por ejemplo, en un modelo canino de estimulación de la insuficiencia cardíaca inducida por taquicardia, Cheng y sus colaboradores23 demostraron que los niveles circulantes de BK estaban significativamente aumentados y que BK, actuando a través de los receptores BK2, producía vasodilatación coronaria y mejoraba la relajación del VI y el rendimiento ventricular. Además, el tratamiento concomitante con antagonistas de los receptores BK2 ha demostrado revertir la atenuación de la hipertrofia del VI inducida por inhibidores de la ECA en modelos dog24 y rat25 de infarto de miocardio e hipertrofia por sobrecarga de presión. Sin embargo, Weber y sus compañeros de trabajo han cuestionado los efectos protectores propuestos del BK a nivel estructural miocárdico. En modelos de rata de infusión de Ang II exógena crónica26 e infarto de miocardio27, la administración de icatibant previno la fibrosis perivascular, lo que sugiere que la interferencia farmacológica con la unión a los receptores BK o la síntesis de prostaglandinas se asocia con una reducción de la formación de colágeno fibrilar. Estos hallazgos sugieren que en el entorno de exceso crónico de Ang II, el BK puede tener un efecto perjudicial sobre la estructura miocárdica mediada por el receptor BK2.

El BK también se regula al alza en el miocardio isquémico agudo, y sus efectos pueden compensar el aumento de la demanda de oxígeno miocárdico impuesto por el aumento de la producción local de catecolaminas y Ang II. Se ha planteado la hipótesis de que el aumento adicional de la producción de BK en el contexto de la terapia con inhibidores de la ECA puede proteger el miocardio isquémico por estos mecanismos. En apoyo de esta hipótesis, Yang y sus colaboradores28 demostraron que el efecto cardioprotector del preacondicionamiento se abolió en ratones knockout BK2, así como en ratones deficientes en cininógeno de alto peso molecular.

Sin embargo, existe controversia sobre el efecto protector del BK en la isquemia miocárdica. Seyedi y sus colaboradores29 demostraron un sistema calicreína/quinina activo en una preparación de terminaciones nerviosas simpáticas del corazón de cobaya que producían exocitosis de norepinefrina cuando se aumentaba la síntesis de BK o cuando su degradación se retrasaba con el tratamiento con inhibidores de la ECA. Esta observación es consistente con el hallazgo de liberación disminuida de norepinefrina de aurículas aisladas de ratones BK2r−/−.30 Tomados en conjunto, estos hallazgos plantean la posibilidad de un efecto diferencial de la acumulación de BK en el intersticio cardíaco, donde interactúa directamente con las terminales nerviosas y los fibroblastos y puede tener un efecto perjudicial al promover la liberación de norepinefrina y la fibrosis perivascular/miocárdica, versus en la superficie luminal de la vasculatura, donde interactúa con las células endoteliales y puede tener un efecto beneficioso al promover la síntesis de NO. Se necesita más estudio para probar esta intrigante hipótesis.

Solicitudes de reimpresión a Louis J. Dell’Italia, MD, McCallum Basic Health Sciences Building, 1918 University Blvd, Room 834, Birmingham, AL 35294-0005.

Las opiniones expresadas en este editorial no son necesariamente las de los editores o de la American Heart Association.