Causalidad Inversa en Investigación Epidemiológica Cardiovascular

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Ahora está bien establecido que los estudios observacionales que buscan evidencia de que un factor de riesgo causa una enfermedad son susceptibles a diversos sesgos. Entre los más importantes se encuentran la confusión residual, por la que los factores de confusión no medidos o imprecisamente medidos evitan que se extraigan inferencias causales de asociaciones entre 2 parámetros cualesquiera, y la causalidad inversa. Aunque el primero suele reconocerse en los informes de dichos estudios, el segundo concepto parece ser menos comprendido y, por lo tanto, se pasa por alto con mayor frecuencia como una posible explicación de las asociaciones aparentes, a menudo inesperadas, entre los factores de riesgo y los resultados adversos.

Con el potencial de causalidad inversa en mente, Ravindrarajah y sus colaboradores1 en este tema de Circulación, buscaron determinar si la asociación de valores de presión arterial sistólica (PAS) más bajos con mayor mortalidad en estudios observacionales en ancianos (>75-80 años de edad) podría estar afectada por este mismo fenómeno. Lo hicieron porque los datos de ensayos recientes,en particular el estudio SPRINT (Ensayo de Intervención de Presión Arterial Sistólica) 2, demostraron que la reducción de la PAS a un objetivo de <120 mm Hg condujo a una reducción del 33% en la mortalidad por todas las causas en personas >75 años de edad, hallazgos en contraste casi completo con dichos datos observacionales. Para probar sus hipótesis, los autores analizaron datos de Clinical Practice Research Datalink, una cohorte de atención primaria recopilada en el Reino Unido que, lo que es importante, incluye mediciones seriadas de muchos factores de riesgo. Utilizando este recurso, no solo abordaron la asociación entre PAS y mortalidad, sino que lo hicieron de acuerdo con (1) categoría de fragilidad y (2) tratamiento antihipertensivo. También preguntaron si los niveles de PAS disminuyeron antes de la muerte y, de ser así, cómo se comparó este descenso con el patrón de PAS en aquellos que sobrevivieron, y si estos patrones diferían en aquellos tratamientos que disminuían la presión arterial o no.

Los investigadores pudieron confirmar que los hombres y las mujeres de edad >80 años y con niveles de PAS <120 mm Hg tenían de hecho mayores riesgos de mortalidad que aquellos con PAS en el rango de 120 a 139 mm Hg. Este fenómeno de la curva en J se ha demostrado en muchos estudios epidemiológicos anteriores que han suscitado preocupaciones sobre la seguridad de la disminución de la presión arterial intensiva (PA) en la población de edad avanzada. Curiosamente, esta asociación se observó claramente en todas las categorías de fragilidad. Este último hallazgo, señalan, está en cierta medida en desacuerdo con hallazgos anteriores en NHANES (Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición) 3,donde las asociaciones de baja PAS con mortalidad fueron más evidentes en sujetos más frágiles, un hallazgo que apoya en cierta medida la causalidad inversa. Dicho esto, se utilizaron diferentes índices de fragilidad (que parecen complejos en su cálculo) en cada caso y podrían haber dado lugar a hallazgos diferenciales y, por lo tanto, estas diferencias asociadas a la fragilidad deben considerarse con cierto grado de cautela.

Lo que es más importante, al explotar su acceso a mediciones seriadas de PAS, los autores pudieron demostrar una mayor disminución de la PAS en los 5 años anteriores a la muerte que la observada en los que permanecieron vivos, con una disminución particularmente marcada en los 2 años anteriores a la muerte. Este patrón fue el mismo tanto si los individuos tomaban medicamentos antihipertensivos como si no, lo que permitió a los investigadores argumentar que sus hallazgos demuestran un descenso terminal acelerado innato (es decir, no farmacológico) de la PAS a medida que los individuos se acercan a la muerte, un patrón que confundiría los estudios observacionales relevantes que han puesto en duda la seguridad y eficacia de la reducción de la PA en los ancianos. En consecuencia, los autores concluyen que la evidencia aleatoria en lugar de los datos observacionales deben informar las guías clínicas en esta área. Estamos totalmente de acuerdo. El hecho de que la PAS disminuya más rápidamente en aquellos individuos que están más cerca de morir significa que este es un caso claro en el que la causalidad inversa en los datos observacionales (es decir, una condición premórbida que altera un factor de riesgo, en lugar de lo contrario) puede provocar suposiciones incorrectas sobre la dirección de la causalidad.

Por qué la presión arterial baja hasta tal punto en los que están a punto de morir requiere un estudio adicional, pero la caída de peso sin duda podría ser un factor. Además, como señalan los autores, la inflamación sistémica (común en muchas enfermedades crónicas, por ejemplo, insuficiencia cardíaca, cánceres, enfermedad renal, afecciones autoinmunes) a menudo está relacionada con el deterioro del estado nutricional (es decir, menor ingesta calórica) hacia el final de la vida y podría contribuir directa o indirectamente a la pérdida de peso y a la disminución de la presión arterial.

Curiosamente, la noción de que las malas condiciones de salud que conducen a una PA baja podrían explicar la asociación en forma de J de los niveles de PAS y PA diastólica con resultados adversos fue propuesta hace más de una década por Boutitie y colegas.4 Estos autores observaron que los niveles bajos de PAS y PA diastólica estaban relacionados con el riesgo de desenlaces cardiovasculares y, informativamente, también no cardiovasculares en los grupos control de los ensayos de PA; por lo tanto, tales asociaciones no podrían atribuirse al tratamiento antihipertensivo.

Tomando un contexto más amplio, estos nuevos hallazgos de la PA de causalidad inversa deben servir como una alerta para los investigadores que buscan inferencias causales de estudios observacionales. La causalidad inversa está más en juego de lo que uno podría imaginar. Tomemos, por ejemplo, el tema de la actividad sedentaria o el tiempo de estar sentado, un área a la que se le ha dado mucha importancia en los últimos años como causa de resultados cardiometabólicos adversos.5 La enfermedad llevará a las personas a sentarse con más frecuencia (debido al cansancio y la fatiga) y ver más televisión de la que tendrían cuando su salud fuera mejor. Esto significa que los estudios que simplemente investigan la asociación entre la actividad sedentaria y los resultados adversos, pero sin excluir a todos aquellos con mala salud conocida al inicio, pueden sobreestimar sustancialmente la importancia de la actividad sedentaria para los resultados adversos. Este punto fue apreciado por Ekelund y sus colleagues6 en su reciente metaanálisis relevante que concluyó que » los altos niveles de actividad física de intensidad moderada (es decir, unos 60-75 minutos al día) parecen eliminar el mayor riesgo de muerte asociado con el alto tiempo de estar sentado.»6 En este metanálisis, para disminuir las posibilidades de causalidad inversa, los autores eligieron estudios que excluían a los individuos que tenían mala salud de algunas causas importantes (aunque no todas) al inicio del estudio o estudios que excluían las muertes ocurridas en los primeros 1 o 2 años de seguimiento. Sin embargo, incluso con una catalogación perfecta de los factores de riesgo y las enfermedades concomitantes, la influencia de la causalidad inversa no puede eliminarse por completo, en parte debido a la presencia de enfermedades subclínicas.

El tema de la enfermedad subclínica es relevante para muchas áreas de investigación epidemiológica, incluida la actividad sedentaria y otros comportamientos de estilo de vida, por ejemplo: adiposidad (el peso puede caer o cambiar su trayectoria mucho antes de cualquier diagnóstico clínico de mala salud y, en algunos casos, muchos años antes de la muerte); consumo de alcohol (un fenómeno bien conocido de los que abandonan enfermos, por el cual la mala salud lleva a las personas a reducir o dejar de beber alcohol); y niveles de actividad física per se (las personas enfermas tienen menos energía para gastar). Los estudios observacionales, por grandes que sean, no pueden ofrecer conclusiones definitivas con respecto a la causa y el efecto, en particular cuando los problemas de causalidad inversa pueden influir en múltiples exposiciones clave, lo que puede exagerar los puntos fuertes de las asociaciones. Los ensayos que prueban el cambio en el comportamiento sedentario están en curso, aunque se basan en resultados cardiovasculares sustitutos, y estos deberían informar mejor las pautas relevantes, aunque el mensaje general de ser más activo físicamente es, por supuesto, totalmente justificable en base a otros datos más sólidos, incluidos algunos ensayos.

Hay muchos otros ejemplos pertinentes en los que la causalidad inversa puede enturbiar los hallazgos en la investigación cardiovascular (consulte la Tabla para ejemplos específicos).

Es notable que la relación observacional de niveles bajos de colesterol con un riesgo de cáncer más alto no haya sido causal en ensayos con estatinas que no muestran aumento en las tasas de cáncer.9 Además, mediante el uso de datos de ensayos en serie, demostramos que los niveles de colesterol disminuyen más rápidamente antes de los cánceres incidentes que los participantes que permanecieron libres de cáncer,8 un hallazgo en línea con la causalidad inversa y potencialmente atribuible a la inflamación sistémica en los cánceres que reducen los niveles de colesterol circulante.

Estas observaciones llevan a preguntarse qué métodos estadísticos más allá del seguimiento en serie de datos podrían ayudar a descubrir la causalidad inversa o atenuar su influencia en el análisis de datos. No hay un método definitivo. Por el contrario, a menudo se necesita una serie de enfoques, todos ellos dependientes de la disponibilidad de diferentes tipos de datos. La reciente colaboración mundial sobre mortalidad por IMC proporciona un buen ejemplo reciente en el controvertido área de la adiposidad.7 Este último estudio concluyó que tanto el sobrepeso como la obesidad estaban asociados con una mayor mortalidad por todas las causas. Para limitar la causalidad inversa en este artículo, nosotros (N. S. fue coautor) tomamos varias medidas: (1) examinamos los datos solo para los nunca fumadores (dado que fumar reduce el peso y aumenta la mortalidad), (2) eliminamos a los que tenían enfermedades crónicas (en la medida de lo pragmático posible) y (3) excluimos todas las muertes en los primeros 5 años de seguimiento. Además, observamos las asociaciones entre el IMC y la mortalidad en diferentes grupos de edad y pudimos demostrar una asociación más fuerte en los grupos de edad más jóvenes. Este último hallazgo es importante, porque el grupo más joven tiene menos probabilidades de sufrir causalidad inversa y, por lo tanto, las asociaciones de adiposidad con mortalidad en los grupos más jóvenes proporcionan más confianza en una relación causal más fuerte y probable.

Por último, el área emergente de la genética podría ayudar a descubrir aún más la causalidad inversa, ya que cualquier polimorfismo común que marque diferencias de por vida en los factores de riesgo (sin influir en otras vías) se puede utilizar como instrumentos de exposición de por vida a dichos factores de riesgo. Volviendo al ejemplo del colesterol y el cáncer, en el mismo informe en el que mostramos que los niveles de colesterol caen antes del diagnóstico de cáncer,también demostramos que aquellos con niveles de colesterol genéticamente más bajos no tuvieron resultados de cáncer más altos, 8 replicando los sólidos resultados agrupados de los ensayos con estatinas.9 De manera similar, otros datos genéticos apoyan los vínculos causales entre la obesidad y una mayor mortalidad, y entre otros factores de riesgo comúnmente medidos (lípidos, glucemia)12,15 y los eventos cardiovasculares, también. Los estudios genéticos también han cuestionado el supuesto efecto protector del alcohol sobre las enfermedades cardiovasculares.14 Sin embargo, aunque estos estudios genéticos pueden superar muchas de las limitaciones inherentes a los estudios observacionales que buscan evidencia de relaciones causales entre el factor de riesgo y la enfermedad, este tipo de trabajo no está completamente libre de sesgos potenciales y, por lo tanto, no debe considerarse de forma aislada.

En resumen, el estudio de Ravindrarajah y sus colegas es un recordatorio oportuno de que muchos sesgos potenciales, incluida, entre otros, la causalidad inversa, deben tenerse en cuenta en los análisis epidemiológicos que buscan hacer inferencias causales.

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