Desde el momento de su encuentro en Tarso, Asia Menor, tras el asesinato de César, Marco Antonio quedó deslumbrado por Cleopatra. La siguió de vuelta a Alejandría. Cleopatra dio a luz gemelos en 40 antes de cristo. Aunque Antonio regresó a Roma y aceptó casarse con Octavia, hermana de Octavio (más tarde llamado Augusto), se reunió con Cleopatra en el año 37 a.C. Cleopatra y Antonio vivieron lo que algunos han interpretado como una vida de libertinaje e indulgencia. Pero también estaban preocupados por la continuación y extensión de su poder. Cuando Antonio se reunió con Cleopatra, pidió apoyo financiero para sus campañas militares. A cambio, Cleopatra solicitó el regreso de gran parte del imperio oriental de Egipto, que había sido tomado por Roma. Las campañas militares de Antonio no tuvieron éxito, pero aún así hizo un regreso triunfal a Alejandría en el 34 a.C., listo para la celebración exagerada llamada «las Donaciones de Alejandría».»Las multitudes se congregaron para ver a Cleopatra, Antonio y sus hijos sentados en tronos dorados. Antonio anunció que Cesarión era el hijo de César, lo que usurparía la posición de Octavio en la línea de sucesión de César. Antonio y Cleopatra también otorgaron tierras a sus hijos, alarmando a Octavio cuando escuchó la noticia. Octavio comenzó una guerra de propaganda contra la pareja, convenciendo a los romanos de que Antonio estaba dando tierras romanas a una mujer extranjera y que posiblemente trasladaría la capital de Roma a Alejandría. Como resultado, el Senado romano privó a Antonio de su poder y declaró la guerra a Cleopatra. Octavio derrotó a las fuerzas conjuntas de Cleopatra y Antonio en la Batalla de Accio (31 a.C.). Antonio más tarde se suicidó y también Cleopatra, posiblemente por medio de un asp. Cleopatra tenía 39 años en el momento de su muerte y había sido reina durante 22 años y compañera de Antonio durante 11 años.