Complicaciones de la Quimioterapia Intratecal en adultos: Experiencia en una sola institución en 109 Pacientes consecutivos

Resumen

La leucemia linfoblástica aguda y otras neoplasias malignas linfoides agresivas como la leucemia/linfoma de Burkitt tienen una incidencia alta de compromiso del sistema nervioso central (SNC). Varios tumores sólidos, en particular el cáncer de mama, también pueden hacer metástasis en el SNC como una complicación en etapa tardía que causa efectos devastadores. La quimioterapia intratecal (IT) que consiste en metotrexato, citarabina o ambas en combinación se usa con frecuencia para la profilaxis y el tratamiento de la metástasis en el SNC. Sin embargo, debido a la alta toxicidad de estos agentes quimioterapéuticos, sus perfiles de efectos secundarios son potencialmente catastróficos. La incidencia de neurotoxicidad secundaria a la quimioterapia IT está bien definida en la literatura pediátrica, pero se informa poco en adultos. Investigamos la incidencia de efectos secundarios neurológicos y no neurológicos secundarios a la quimioterapia IT en 109 pacientes adultos consecutivos durante un período de dos años en hospitales asociados a nuestra institución. De los 355 tratamientos de quimioterapia TI que recibieron estos pacientes, 11 (3,10%) produjeron parestesias o parálisis, que definimos como eventos neurológicos significativos en nuestro análisis. También examinamos eventos menores que surgieron después de la quimioterapia, como dolor de espalda, dolor de cabeza, fiebre, vómitos y astenia. Al menos una de ellas ocurrió después de 30,70% de las dosis de quimioterapia IT. Los médicos que participan en la atención de los pacientes que reciben quimioterapia de TI deben conocer estos hallazgos y considerar opciones de tratamiento tasa más baja de neurotoxicidad, como metotrexato sistémico en dosis altas.

1. Introducción

Los avances en el tratamiento de muchas neoplasias malignas hematológicas y de tumores sólidos han mejorado las tasas de supervivencia sin enfermedad. Desafortunadamente, tales mejoras se han producido con una mayor frecuencia de recaídas en las leptomeninges o en el parénquima del SNC, con mayor frecuencia en neoplasias malignas linfoides agresivas, como la leucemia linfoblástica aguda (LLA), el linfoma/leucemia de Burkitt y el linfoma linfoblástico . La metástasis leptomeníngea también puede complicar los tumores sólidos, siendo el carcinoma de mama el más comúnmente asociado . Se han desarrollado varios tratamientos dirigidos a las células malignas en el SNC para prevenir estos eventos, más comúnmente la quimioterapia intratecal (IT). Los agentes quimioterapéuticos aprobados para uso intratecal en los Estados Unidos incluyen metotrexato, citarabina, citarabina liposomal y tiotepa . La programación y dosificación de estos medicamentos varía dependiendo de si se usan para profilaxis o tratamiento. Los corticosteroides se incluyen con frecuencia con la quimioterapia IT, más comúnmente hidrocortisona, para aumentar la citotoxicidad y disminuir el riesgo de aracnoiditis química . La mayoría de los regímenes profilácticos para la leucemia y los linfomas contienen metotrexato, ya sea en monoterapia o en combinación con citarabina.

El objetivo de la quimioterapia IT es maximizar la exposición a los medicamentos del SNC a través de la introducción directa del LCR, al tiempo que se reducen las toxicidades sistémicas de los medicamentos . El estrecho índice terapéutico y las altas toxicidades potenciales de estos agentes significan que la administración de TI puede tener consecuencias potencialmente catastróficas. La aracnoiditis química, un síndrome agudo que ocurre horas después de la inyección y que se caracteriza por dolor de cabeza, dolor de espalda, vómitos, fiebre, meningismo y pleocitosis de líquido cerebral, se encuentra entre los efectos más comunes y potencialmente graves . También se han notificado síntomas más graves, como síndrome de cola de caballo, encefalitis, papiledema, mielopatía, paraplejia, parálisis de los nervios craneales y convulsiones . Es posible que la incidencia de complicaciones neurológicas en este entorno esté subestimada porque los casos pueden no ser reconocidos o no reportados. Para caracterizar mejor la incidencia de complicaciones neurológicas secundarias a la terapia con TI, examinamos pacientes adultos secuenciales que la recibieron durante un período de dos años en nuestra institución. Documentamos signos y síntomas de neurotoxicidad que no estaban presentes antes de la administración y que se desarrollaron de forma aguda a partir de entonces. Proporcionamos ejemplos ilustrativos de casos seguidos de análisis de eventos en 109 pacientes consecutivos.

2. Métodos

Se incluyeron pacientes adultos con tumores hematológicos y sólidos que recibieron quimioterapia de TI entre enero de 2014 y diciembre de 2015 en el Jackson Memorial Hospital y el Centro Oncológico Integral Sylvester. La variable principal estudiada fue el desarrollo de nuevos síntomas indicativos de neurotoxicidad y/o aracnoiditis en los catorce días posteriores a la administración de la quimioterapia informática, específicamente parálisis, parestesias, cefalea, dolor de espalda/rigidez de la nuca, astenia, fiebre, náuseas o vómitos. Las alteraciones sensoriales y del esfínter adicionales, que también pueden estar asociadas con aracnoiditis, no se documentaron de forma fiable y se excluyeron del análisis. Definimos la parálisis y las parestesias como eventos neurológicos significativos a efectos de análisis y los otros efectos secundarios como eventos menores. Esta división fue para permitir distinguir entre las toxicidades neurológicas más graves relacionadas con la quimioterapia de TI de los eventos con menor impacto en la calidad de vida o de naturaleza más sistémica.

La afectación conocida del SNC se definió de la siguiente manera: (1) LCR positivo para neoplasia maligna por citología y/o citometría de flujo a partir de muestras recogidas en el momento de la administración o previamente en asociación con la neoplasia maligna actual del paciente; (2) resonancia magnética con contraste del cerebro y/o la médula espinal que muestra carcinomatosis leptomeníngea según el informe del radiólogo adjunto .

Se compararon las variables paciente y enfermedad entre las modalidades de tratamiento utilizando la prueba chi-cuadrado para datos categóricos y la prueba U de Mann-Whitney para datos continuos. El riesgo relativo se estimó utilizando modelos univariados de regresión de Poisson para evaluar el efecto de estas características en un acontecimiento adverso específico con respecto a las modalidades de tratamiento. Las pruebas fueron de dos lados, y los hallazgos fueron considerados estadísticamente significativos en p< 0,05. Todos los análisis se realizaron con el software SAS y R.

Este estudio fue una revisión retrospectiva de la historia clínica que no involucró ninguna interacción con los pacientes y, por lo tanto, nuestra Junta de Revisión Institucional no requirió el consentimiento informado específico de cada paciente. Se ha excluido cualquier información que pueda conducir a la identificación de pacientes individuales. Todos los procedimientos seguidos se ajustaron a las normas éticas del comité responsable de la experimentación con seres humanos (institucional y nacional) y a la Declaración de Helsinki de 1975, revisada en 2008.

3. Resultados

3.1. Caso ilustrativo, Complicaciones neurológicas graves de la Quimioterapia IT

Una mujer hispana de 61 años de edad con antecedentes de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) en estadio IV fue ingresada para terapia de rescate con rituximab, dexametasona, dosis altas de citarabina y cisplatino (R-DHAP). Previamente había completado seis ciclos de rituximab, ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona (R-CHOP) con doce miligramos de metotrexato intratecal (IT) (MTX) profilácticamente en cada ciclo.

El día 1 de R-DHAP el paciente recibió MTX 12 mg con citarabina 50 mg. La citometría de flujo y la citología de la punción lumbar fueron negativas para malignidad. Al día siguiente, el paciente se quejó de una cefalea no posicional clasificada como 7 de 10 en intensidad. El dolor de cabeza se asoció con fotofobia, náuseas sin vómitos y visión doble. Negó rigidez en el cuello o fiebre. El paracetamol no alivió el dolor, pero el sumatriptán proporcionó un alivio leve. El tercer día reportó debilidad bilateral en las extremidades inferiores, derecha mayor que izquierda. También reportó incapacidad para deambular secundaria a la debilidad, incontinencia rectal y retención urinaria. La debilidad progresó en los días siguientes a parálisis bilateral de las extremidades inferiores.

El examen neurológico fue significativo para la paresia del recto lateral derecho (con el resto del examen del nervio craneal sin complicaciones), disminución de la fuerza de todos los grupos musculares en las extremidades inferiores bilaterales, disminución de los reflejos en los tendones rotulianos y de Aquiles bilaterales, Babinski positivo en la derecha y disminución de la sensación de tacto ligero sobre el sacro, los muslos posteriores y el perineo. Los hallazgos del examen físico no estaban presentes antes de la administración de quimioterapia IT. Seis días después de la repetición del inicio de los síntomas, los estudios de líquido cefalorraquídeo (LCR) dieron resultados negativos para la afectación de células malignas. La proteína total del LCR se elevó a 131 mg / dL, la glucosa y el recuento total de células estuvieron dentro de los límites normales, y la tinción de gram y el cultivo fueron negativos. La resonancia magnética de la columna lumbar y torácica reveló un leve aumento de las raíces nerviosas ventrales y dorsales de la cola de caballo, particularmente en T12-L3, y una anomalía difusa de la señal de la médula espinal central más prominente de T6-L2 (Figura 1(a)). La resonancia magnética cerebral (RM) mostró anormalidad simétrica de la señal de FLAIR en el tronco encefálico y el cerebelo sin restricción de difusión o realce anormal (Figuras 1(b)-1(d)).

(un)

(b)

(c)

d)

(a)
(b)
(c)
d)

Figura 1

No se identificó ninguna otra etiología de sus síntomas, que se atribuyeron a la neurotoxicidad inducida por quimioterapia intratecal. La paciente no recuperó la función neurológica, y su linfoma sistémico desafortunadamente progresó poco después. Ingresó a cuidados paliativos y murió como consecuencia de complicaciones de su linfoma sistémico.

3.2. Series de casos consecutivos

Durante el período de estudio, 109 pacientes recibieron quimioterapia informática, de los cuales 74 (68%) eran hombres y 35 (32%) mujeres. Cuarenta y cuatro (40%) eran hispanos. La mediana de edad del paciente fue de 50 años; el rango de edad fue de 20 a 88 años. El diagnóstico más común fue linfoma difuso de células B grandes (40%), seguido de LLA de células B (28%), LLA de células T (8%) y linfoma de Burkitt (8%). Dieciséis (15%) de los pacientes eran VIH positivos y 3 (2,8%) tenían insuficiencia renal crónica. En el momento del tratamiento, 33 (30%) pacientes tenían compromiso del SNC (Tabla 1). La mediana del número de dosis de quimioterapia IT por paciente fue de 2 (rango 1-12).

El tratamiento consistió en metotrexato solo, citarabina sola o metotrexato + citarabina. Ni la tiotepa ni el topotecán se utilizaron en ninguna de las instituciones en pacientes adultos durante el período de tiempo en cuestión. El número total de dosis de TI registradas fue de 355. Hubo 150 dosis de metotrexato solo, 18 de citarabina sola y 187 de citarabina + metotrexato.

Las tasas de cada síntoma por administración de quimioterapia IT se muestran en la Tabla 2 y en la Figura 2. También determinamos la tasa de aparición de cada síntoma por paciente en todas las dosis administradas (Tabla 2). Los acontecimientos neurológicos significativos parálisis y / o parestesias se produjeron después de 11 dosis (3,10%) que afectaron a 9 pacientes (8,26%). Se produjeron acontecimientos menores después de 109 dosis (30,70%) que afectaron a 29 pacientes (26,61%). Solo documentamos síntomas de nueva aparición porque los cambios sistémicos fiebre, náuseas, vómitos y astenia, que pueden estar asociados con aracnoiditis química, también pueden ocurrir por otras razones en esta población de pacientes (ver Discusión). Se compararon las tasas de acontecimientos adversos entre las tres modalidades de tratamiento, pero no se detectaron diferencias significativas (Tabla 2). Cuando se comparó la citarabina liposomal (Depocyte) con la formulación no liposomal, tampoco hubo diferencia significativa en las tasas de acontecimientos neurológicos adversos. Sin embargo, hubo una correlación significativa entre el número de tratamientos de TI que recibió un paciente y la probabilidad de experimentar al menos un efecto adverso (coeficiente de correlación 0,35, p=0,001).

Figura 2

También se examinó la correlación entre los eventos neurológicos adversos y las variables independientes, específicamente el estado serológico del VIH, la insuficiencia renal y el compromiso conocido del SNC. Se encontró que los pacientes con compromiso conocido del SNC tenían riesgo de cualquier acontecimiento con significación estadística limítrofe (RR=2,9; IC del 95%=0,99-8,49, p=0,052), pero con significación alta cuando se consideran solo acontecimientos menores (RR=4,35; IC del 95%=1,85-10,24, p=0,0008). No se detectaron diferencias en pacientes con insuficiencia renal o VIH.

4. Discusión

La incidencia global de neurotoxicidad aguda por IT MTX en niños es del 3-11%, pero la revisión de la literatura revela que las tasas no están bien definidas en adultos. Reportamos tasas de eventos neurológicos adversos significativos después de la quimioterapia utilizada como profilaxis o tratamiento para la afectación leptomeníngea conocida en nuestro centro médico durante un período de dos años. Encontramos que estos eventos ocurrieron después de 3,1% de las dosis de quimioterapia de TI, afectando al 8,26% de los pacientes en nuestra serie de casos consecutivos. Los efectos secundarios menores fueron más frecuentes, se produjeron después del 30,70% de las dosis y afectaron a 26.61% de los pacientes al menos una vez durante el curso de su tratamiento. Encontramos una fuerte correlación entre el número de tratamientos de TI recibidos y la probabilidad de sufrir al menos un efecto adverso. Dolor de cabeza, náuseas, vómitos, dolor de espalda y fiebre fueron los más comunes, todos los cuales son síntomas conocidos de aracnoiditis química. Nuestros resultados indican una incidencia de efectos secundarios neurológicos secundarios a la quimioterapia intratecal en adultos significativamente mayor que en niños y que puede ser mayor de lo que perciben comúnmente los profesionales.

Aunque los síntomas como dolor de cabeza y dolor de espalda relacionados con la punción lumbar no son infrecuentes, los médicos también deben ser conscientes de que estos síntomas pueden significar la aparición inminente de toxicidad más significativa. El metotrexato es normalmente supone ser la causa principal de tales neurotoxicidad , pero la citarabina es también conocida como la causa principal . Nuestra serie no reveló ninguna diferencia en el riesgo relativo de efectos secundarios neurológicos entre MTX, citarabina o los dos en combinación. Jabbour et al. se evaluaron las complicaciones neurológicas secundarias a la citarabina liposomal TI en combinación con dosis altas de metotrexato como tratamiento profiláctico en pacientes con LLA y se encontró que la incidencia de complicaciones graves era del 16% . Una revisión retrospectiva más pequeña de Gállego Pérez-Larraya et al. la citarabina liposomal administrada como profilaxis en pacientes con linfoma no Hodgkin notificó que 28% de los pacientes desarrollaron neurotoxicidad moderada o grave . Se ha encontrado que el tratamiento previo con dexametasona oral disminuye los efectos secundarios adversos de la forma de depósito de citarabina (DTC) .

La quimioterapia IT, tanto para el tratamiento como para la profilaxis del compromiso del SNC, ha sido un pilar fundamental para el tratamiento médico de la leucemia y el linfoma en todo el mundo durante varias décadas y para los pacientes con compromiso leptomeníngeo por tumores sólidos . Sin embargo, la supervivencia de los pacientes con diseminación leptomeníngea de la enfermedad es baja, mientras que la incidencia de complicaciones tempranas y tardías relacionadas con la quimioterapia IT puede ser alta . En varios estudios se indicó que la MTX sistémica a dosis altas (EH) puede mejorar la tasa de respuesta o la supervivencia de los pacientes con compromiso del SNC . Glantz et al. se trató a 16 pacientes con meningitis neoplásica de una variedad de tumores sólidos y linfoma con MTX de alta definición sola y se compararon retrospectivamente los desenlaces con 15 pacientes tratados con quimioterapia TI estándar . Se encontró una mediana de supervivencia significativamente mayor en pacientes que recibieron MTX HD IV (13,8 meses) en comparación con aquellos que recibieron MTX IT (2,3 meses; P=0,003). Se recogieron muestras diarias de LCR y se midieron las concentraciones de MTX, lo que reveló que la administración intravenosa alcanzó niveles superiores de MTX en LCR. Como el flujo de LCR es desde las células ependimarias en el cerebro hasta la cola de caballo donde se reabsorbe, la administración de IT MTX en el área entre L2 y L3 fue subóptima. Topotecán se ha utilizado con cierto éxito en neoplasias malignas pediátricas en base a las propiedades farmacocinéticas favorables . Sin embargo, en adultos, en un ensayo multicéntrico de fase 2, el topotecán en monoterapia no produjo beneficio clínico con respecto a las terapias estándar en pacientes con afectación meníngea por cualquier tipo de neoplasia maligna . Una serie de casos posteriores, sin embargo, mostró anecdóticamente que pacientes particulares pueden lograr un beneficio clínico que dure hasta 12 meses a partir de topotecán .

Olmos-Jiménez et al. se realizó un estudio observacional y prospectivo en España para evaluar la quimioterapia intratecal triple estandarizada en pacientes adultos de hematología-oncología durante un período de 18 meses . Al igual que en nuestro estudio, se registraron los eventos adversos que ocurrieron después de la administración de quimioterapia de TI; sin embargo, este estudio fue sustancialmente más pequeño, con solo 20 pacientes y 56 tratamientos. La población del estudio era un 75% de hombres, un 50% de los pacientes tenían linfoma no Hodgkin y un 5% tenían enfermedad leptomeníngea preexistente. Las reacciones adversas ocurrieron después del 39,3% de las 56 dosis registradas. La gran mayoría de los eventos (96,7%) fueron de grados 1-2, con solo un evento de grado 3. Al igual que en nuestro estudio, el acontecimiento adverso registrado con mayor frecuencia fue la cefalea, seguida de vómitos y vértigo. Un acontecimiento de administración (1,8%) produjo polineuropatía sensitivomotora de grado 2.

5. Limitaciones

Debido a que nuestro estudio fue retrospectivo, la capacidad de determinar la causalidad de los síntomas es limitada y reconocemos que la población estudiada tenía razones adicionales para desarrollar algunos de los síntomas reportados. Dadas las diferentes neoplasias subyacentes de los pacientes de nuestra serie, no investigamos la quimioterapia sistémica como un factor de confusión; en estudios futuros se debe investigar si la administración simultánea de fármacos que pueden causar neuropatía, como la vincristina, puede conducir a un aumento de las tasas de eventos neurológicos con la administración de quimioterapia informática. Sin embargo, creemos que para la gran mayoría de los incidentes que analizamos aquí, el momento de los síntomas en relación con la administración de quimioterapia TI refleja un vínculo causal probable. Una advertencia adicional de este estudio es que no pudimos separar específicamente las medidas profilácticas como la administración de hidrocortisona como variables independientes en nuestro análisis debido al bajo número y la documentación incompleta de las intervenciones no farmacológicas. Las preguntas sobre la eficacia de las intervenciones diseñadas para prevenir la quimiotoxicidad de la TI probablemente se respondan mejor a través de estudios prospectivos. Se consideró el uso de los Criterios Comunes de Toxicidad (CTC) para definir los síntomas, lo que habría hecho que los efectos secundarios que reportamos fueran más fácilmente comparables a las experiencias en otras instituciones. Sin embargo, esto no fue posible para los fines de este análisis retrospectivo, en el que la cartografía de los pacientes no siguió de manera consistente los criterios. Este es otro asunto para el que un estudio prospectivo sería muy adecuado.

6. Conclusión

El enfoque más común para la prevención de la diseminación de tumores hematológicos en el SNC es la quimioterapia informática, con radiación o sin ella. Su uso no debe descartarse, pero los profesionales deben ser conscientes de las complicaciones potenciales y de una frecuencia que puede ser mayor de lo que se percibe comúnmente. La consideración de formas alternativas de terapia menos tóxicas, como MTX sistémico para la EH, puede estar justificada y, como se destacó, podría ser más eficaz en algunos casos.

Disponibilidad de datos

Los datos estadísticos agrupados utilizados para apoyar los hallazgos de este estudio se incluyen en el artículo. Los detalles adicionales utilizados para respaldar los hallazgos de este estudio están disponibles a petición del autor correspondiente, pero no podemos divulgar datos que puedan conducir a la identificación de pacientes específicos.

Conflictos de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses relevantes para este trabajo.

Agradecimientos

Este estudio fue financiado por el Centro Oncológico Integral Sylvester.