Danazol

Farmacodinámicaeditar

El danazol posee una farmacología compleja, con múltiples mecanismos de acción. Estos incluyen la unión directa y la activación de receptores de hormonas sexuales, la inhibición directa de enzimas involucradas en la esteroidogénesis, y la unión directa y la ocupación de proteínas transportadoras de hormonas esteroides y el consiguiente desplazamiento de las hormonas esteroides de estas proteínas. El medicamento se caracteriza como un andrógeno y anabólico débil, un progestágeno débil, una antigonadotropina débil, un inhibidor de la esteroidogénesis débil y un antiestrógeno funcional.

Modulación de los receptores de hormonas esteroideseditar

El danazol se describe como una alta afinidad por el receptor de andrógenos (AR), afinidad moderada por el receptor de progesterona (PR) y el receptor de glucocorticoides (GR), y poca afinidad por el receptor de estrógeno (ER). Como andrógeno, el danazol se describe como débil, siendo aproximadamente 200 veces menos potente que la testosterona en los bioensayos. El fármaco puede actuar como agonista y antagonista de la PR dependiendo del bioensayo, lo que indica que podría considerarse un modulador selectivo del receptor de progesterona (SPRM). Aunque la afinidad y la eficacia del danazol en sí en la PR son relativamente bajas, la etisterona, uno de los principales metabolitos del danazol, se describe como un progestágeno débil (y se ha empleado clínicamente como progestágeno), y esto presumiblemente sirve para aumentar la actividad progestogénica in vivo del danazol. La actividad del danazol en la sala de emergencias se considera mínima, aunque a concentraciones muy altas el fármaco puede actuar significativamente como un agonista de la sala de Emergencias. Se considera que el danazol actúa significativamente como un agonista del GR y, por lo tanto, como un glucocorticoide. De acuerdo, puede suprimir el sistema inmunológico en dosis suficientes.

Inhibición de los enzimas esteroidogeneseditar

Se ha encontrado que el danazol actúa como inhibidor, en diversos grados, de una variedad de enzimas esteroidogénicas, incluida la enzima de escisión de cadena lateral de colesterol, 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa/Δ5-4 isomerasa, 17α-hidroxilasa, 17,20-liasa, 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, 21-hidroxilasa y 11β-hidroxilasa. También se ha encontrado que es un inhibidor débil de la sulfatasa esteroide (Ki = 2.3–8.2 µM), la enzima que convierte DHEA-S en DHEA y sulfato de estrona en estrona (que luego se puede transformar respectivamente en estrona (con androstenediona como intermediario) y estradiol), aunque otro estudio informó que su inhibición es potente y potencialmente clínicamente relevante. Aunque en contradicción con los datos anteriores, otro estudio encontró que el danazol inhibió débilmente la aromatasa también, con una inhibición del 44% a una concentración de 10 µM.

De acuerdo con su inhibición de la esteroidogénesis, los estudios clínicos han demostrado que el danazol inhibe directa y marcadamente la esteroidogénesis suprarrenal, ovárica y testicular in vivo. La producción enzimática de estradiol, progesterona y testosterona se ha encontrado específicamente inhibida.

Como referencia, las concentraciones circulantes de danazol están en el rango de 2 µM a una dosis de 600 mg/día en mujeres.

Ocupación y regulación a la baja de proteínas transportadoreseditar

Se sabe que el danazol se une a dos proteínas portadoras de hormonas esteroides: la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), que une andrógenos y estrógenos; y la globulina fijadora de corticosteroides (CBG), que une progesterona y cortisol. La unión del danazol a la SHBG se considera clínicamente más importante. Al ocupar SHBG y CBG, el danazol aumenta la proporción de testosterona libre unida a proteínas plasmáticas, estradiol, progesterona y cortisol. La tabla de la derecha muestra la diferencia en los niveles de testosterona en mujeres premenopáusicas tratadas con danazol.

Como puede verse, el porcentaje de testosterona libre se triplica en las mujeres tratadas con danazol. La capacidad del danazol para aumentar los niveles de testosterona libre sugiere que una parte de sus efectos androgénicos débiles están mediados indirectamente al facilitar la actividad de la testosterona y la dihidrotestosterona a través del desplazamiento de ellos de la SHBG. Sin embargo, además de unirse y ocupar la SHBG, el danazol también disminuye la producción hepática de SHBG y, por lo tanto, los niveles de SHBG, por lo que la regulación a la baja de la SHBG también puede estar involucrada. El danazol probablemente disminuye la producción hepática de SHBG al reducir la actividad estrogénica y aumentar la androgénica en el hígado (a medida que los andrógenos y los estrógenos disminuyen y aumentan, respectivamente, la síntesis hepática de SHBG). De acuerdo con la noción de que la supresión de la SHBG está involucrada en los efectos androgénicos del danazol, el medicamento tiene efectos androgénicos sinérgicos en lugar de aditivos en combinación con testosterona en bioensayos (que es probablemente secundario al aumento de los niveles de testosterona libre).

Es de destacar que la 2-hidroximetiletisterona, un metabolito principal del danazol, circula a concentraciones 5-10 veces mayores que las del danazol y es dos veces más potente que el danazol en el desplazamiento de la testosterona de la SHBG. Como tal, la mayor parte de la ocupación de SHBG por danazol puede deberse a este metabolito.

Actividad antigonadotróticaeditar

A través de su débil actividad progestogénica y androgénica, a través de la activación de la PR y AR en la glándula pituitaria, el danazol produce efectos antigonadotrópicos. Aunque no afecta significativamente los niveles basales de hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH) en mujeres premenopáusicas (y, por lo tanto, no suprime profundamente los niveles de gonadotropina u hormonas sexuales como lo hacen otras antigonadotropinas más fuertes), el medicamento previene el aumento de los niveles de estas hormonas durante el ciclo menstrual. Al hacer esto, suprime los aumentos en los niveles de estrógeno y progesterona en este momento y previene la ovulación.

Mecanismo de acción en la endometriosiseditar

Debido a que el danazol reduce la producción y los niveles de estrógeno, tiene propiedades antiestrogénicas funcionales. La combinación de sus acciones antiestrogénicas, androgénicas y progestogénicas o antiprogestogénicas causa atrofia del endometrio, lo que alivia los síntomas de la endometriosis.

Efectos en menEdit

En hombres, se ha encontrado que el danazol inhibe la secreción de gonadotropina y disminuye notablemente los niveles de testosterona, probablemente debido a sus acciones como inhibidor de la esteroidogénesis y antigonadotropina. Sin embargo, incluso con la dosis más alta evaluada (800 mg/día), la espermatogénesis no se vio afectada.

farmacocinéticaeditar

La biodisponibilidad del danazol es baja. Además, los niveles circulantes de danazol no aumentan proporcionalmente con el aumento de las dosis, lo que indica que existe una saturación de la biodisponibilidad. Con la administración de dosis única, se ha encontrado que un aumento de 4 veces en la dosis de danazol aumentó los niveles máximos solo en 1,3 y 2,2 veces y los niveles de área bajo la curva en 1,6 y 2,5 veces en los estados de ayuno y alimentación, respectivamente. Se observaron hallazgos similares para la administración crónica. Se ha encontrado que la ingesta de danazol con alimentos (>30 gramos de grasa) aumenta la biodisponibilidad y los niveles máximos de danazol de 3 a 4 veces con una sola dosis y de 2 a 2,5 veces con la administración crónica. Tras la administración de danazol, las concentraciones máximas se alcanzan después de 2 a 8 horas, con una mediana de 4 horas. Los niveles de danazol en estado estacionario se alcanzan después de 6 días de administración dos veces al día. El danazol es lipofílico y puede dividirse en membranas celulares, lo que indica que es probable que se distribuya profundamente en los compartimentos tisulares. El volumen de distribución del danazol es de 3,4 L. Se sabe que el danazol se une a las proteínas plasmáticas de la albúmina, la SHBG y la CBG.

El danazol se metaboliza en el hígado por enzimas como el CYP3A4. Su semivida de eliminación ha variado según los estudios, pero se ha observado que es de 3 a 10 horas después de una dosis única y de 24 a 26 horas con administración repetida. Los metabolitos principales del danazol son la 2-hidroximetiletisterona (también conocida como 2-hidroximetildanazol; formado por CYP3A4 y descrito como inactivo) y etisterona (un progestágeno y andrógeno), y otros metabolitos menores incluyen δ2-hidroximetiletisterona, 6β-hidroxi-2-hidroximetiletisterona y δ1-6β-hidroxi-2-hidroximetiletisterona. Se han identificado al menos 10 metabolitos diferentes. El danazol se elimina en la orina y las heces, siendo los dos metabolitos principales en la orina la 2-hidroximetiletisterona y la etisterona.