Los megacariocitos son células precursoras altamente especializadas que producen y liberan plaquetas en la circulación. Comprender los mecanismos por los cuales los megacariocitos se desarrollan y dan lugar a plaquetas ha fascinado a los hematólogos durante más de un siglo. Los megacariocitos descienden de células madre pluripotentes y se someten a múltiples replicaciones de ADN sin divisiones celulares por el proceso único de endomitosis. Una vez finalizada la endomitosis, los megacariocitos poliploides comienzan una fase de expansión citoplasmática rápida caracterizada por la formación de un elaborado sistema de membrana invaginada (IMS) y la acumulación de proteínas citoplasmáticas y gránulos esenciales para la función plaquetaria. Durante las etapas finales de desarrollo, el citoplasma de megacariocitos se somete a una reorganización masiva en extensiones citoplasmáticas con cuentas llamadas proplaquetas. Este capítulo se centra en el desarrollo de megacariocitos y evalúa los mecanismos propuestos y los sitios de formación de plaquetas. Además, revisamos la teoría proplaquetaria de la biogénesis plaquetaria y discutimos la mecánica citoesquelética de la formación plaquetaria. Finalmente, consideramos cómo los conocimientos adquiridos de los modelos animales knockout (KO) y las enfermedades humanas han aumentado nuestra comprensión del desarrollo de megacariocitos y la formación de plaquetas.