Discusión
El presente estudio evaluó prospectivamente un número considerable de de pacientes residentes en la comunidad con deterioro cognitivo, asignados a tres grupos de tratamiento diferentes: monoterapia con aniracetam, monoterapia con ChEIs y tratamiento combinado con un ChEI y un compuesto nootrópico. También se han realizado comparaciones directas entre los grupos de tratamiento en términos del desempeño a corto y largo plazo de los pacientes en escalas neuropsicológicas simples y de fácil administración, como MMSE, FRSSD, GDS e NPI. Dadas las opciones terapéuticas actualmente limitadas para la demencia, nuestros hallazgos corroboran la percepción comúnmente aceptada de que el tratamiento de los trastornos cognitivos constituye un área de investigación desafiante, ya que los datos que respaldan la superioridad clínica de una categoría de medicamentos específica son bastante heterogéneos y contradictorios.
En nuestra cohorte, los pacientes tratados con ChEIs mostraron un deterioro significativo en su rendimiento de MMSE después de 12 meses de tratamiento. Se podría suponer que este efecto desfavorable es posiblemente atribuible al aumento de la gravedad del deterioro cognitivo basal de estos pacientes, ya que la mayoría de los CHEI están clínicamente indicados para la demencia de leve a moderada (con la excepción del donepezilo y el antagonista de los receptores NMDA memantina). Sin embargo, cuando nos centramos en el subgrupo de pacientes con 15 ≤ MMSE ≤ 25, es decir, pacientes con deterioro cognitivo de gravedad leve a moderada, observamos de nuevo que los pacientes tratados con ChEIs mostraron un rendimiento significativamente peor de MMSE a los 12 meses en comparación con el valor basal.
Desde la introducción del primer ChEI (tacrina) en 1994, la mayoría de los médicos y pacientes consideran que los medicamentos colinérgicos (donepezilo, rivastigmina, galantamina) son la farmacoterapia de primera línea para la EA de leve a moderada. Estos fármacos tienen propiedades farmacológicas ligeramente diferentes, pero todos funcionan inhibiendo la descomposición de la acetilocolina intrasináptica, un neurotransmisor crucial asociado con la memoria, bloqueando las enzimas acetilcolinesterasa o butirilocolinesterasa en las hendiduras sinápticas . A pesar de las ligeras variaciones en el modo de acción de los tres ChEIs, no hay pruebas convincentes de diferencias clínicamente significativas entre ellos con respecto a la eficacia . Estos fármacos han demostrado su eficacia en la modificación de las manifestaciones clínicas de la EA de leve a moderada, y han demostrado retrasar significativamente el deterioro cognitivo global y la pérdida de la AVD asociada a la EA, durante al menos 6 meses . Un gran número de estudios internacionales bien diseñados (multicéntricos, aleatorizados, controlados con placebo, doble ciego) han establecido el papel de ChEIs como tratamiento sintomático de primera línea para pacientes con EA y otras formas de demencia, como la demencia vascular y mixta. Por este motivo, nuestros hallazgos, en relación con el empeoramiento de la EMME en pacientes tratados con ChEIs, deben ser definitivamente vistos e interpretados con precaución. Una posible explicación de estos hallazgos podría ser el hecho de que utilizamos una herramienta neuropsicológica moderadamente sensible y bastante cruda para la evaluación cognitiva (MMSE), que podría no reflejar con absoluta fiabilidad el estado cognitivo real de los pacientes examinados. Por otro lado, nuestro departamento tiene una experiencia clínica considerable de larga data con esta escala y ha encontrado consistentemente que se correlaciona bien con los resultados cognitivos en pacientes con demencia y, lo que es más importante, con la progresión de su rendimiento cognitivo a lo largo del tiempo. Sin embargo, todavía existe la posibilidad de que la EMM no sea capaz de reflejar adecuadamente todos los dominios cognitivos clínicamente relevantes de nuestra población de estudio. El efecto de deterioro del ChEIs observado en nuestro estudio se basó en una escala cognitiva única de sensibilidad moderada, y no debe interpretarse como un empeoramiento general de todos los dominios cognitivos de los pacientes. Además, se puede observar cierto grado de deterioro cognitivo adicional independientemente del tratamiento sintomático y, por lo tanto, es difícil establecer una asociación causal. Por otro lado, sigue habiendo algunas preocupaciones con respecto al uso de los CHEI en la práctica clínica cotidiana , que se relacionan principalmente con su eficacia clínica a largo plazo , su rentabilidad en términos de economía de la salud y su perfil de seguridad, especialmente en pacientes ancianos con demencia con comorbilidad y polifarmacia graves (temor a las interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas) . La respuesta final concluyente sobre si los CHEI constituyen un tratamiento rentable para los pacientes con EA (como se indica en varias revisiones y metanálisis) solo puede darse mediante estudios adicionales a gran escala, que examinen tanto los datos económicos como los parámetros de eficacia clínica.
En lo que respecta al aniracetam, los pacientes tratados con este agente presentaron un mantenimiento adecuado de sus parámetros neuropsicológicos generales a los 6 y 12 meses. También presentaron un perfil emocional significativamente mejorado a los 3 meses (evaluado por GDS), que sin embargo no se mantuvo a los 6 y 12 meses. Una posible razón de esta falta de importancia a los 12 meses podría ser el número relativamente pequeño de pacientes tratados con aniracetam, por lo que se requieren estudios adicionales en un mayor número de pacientes con demencia. El hecho de que hayamos encontrado diferencias en el GDS, pero no en el NPI, indica que el aniracetam podría proporcionar un beneficio para mejorar el estado de ánimo, mientras que no encontramos evidencia que apoye su papel en el alivio de otros aspectos de la psicopatología de la demencia, como la apatía, la agitación y la ansiedad. Otro hallazgo interesante de nuestro estudio fue el mejor rendimiento de la EMM a 6 meses observado en los pacientes tratados con aniracetam, en comparación con los pacientes tratados con ChEIs, dentro de la subpoblación de pacientes con 15 ≤ MMSE ≤ 25. Contrariamente a estos hallazgos, en un estudio previo de Tsolaki et al., comparando nootrópicos con ChEIs, se sugirió que para los pacientes con demencia leve, ChEIs tuvo un mejor desempeño que los nootrópicos en términos de rendimiento cognitivo . Sin embargo, en el mismo estudio, los nootrópicos demostraron ser superiores a los CHEI en la demencia moderada a los 12 meses, mientras que no se observaron diferencias significativas en la población total del estudio y en los pacientes con demencia grave . Estos resultados corroboran los hallazgos del presente estudio, con respecto a los efectos comparables a largo plazo entre aniracetam y ChEIs, especialmente para pacientes con deterioro cognitivo de leve a moderado.
El aniracetam ha sido evaluado clínicamente por sus efectos de mejora de la cognición en pacientes con trastornos cognitivos con resultados bastante alentadores . Los resultados de los ensayos en pacientes de edad avanzada con demencia de leve a moderada del tipo de Alzheimer sugieren que el aniracetam puede ser beneficioso desde el punto de vista clínico, por lo que se requieren más ensayos, para confirmar su perfil de eficacia y definir con mayor precisión a los pacientes que tienen más probabilidades de responder al tratamiento con nootrópicos . Aniracetam en dosis de 1500 mg/día exhibe un excelente perfil de tolerabilidad, y ha demostrado ser más eficaz que el placebo y clínicamente superior al piracetam . Además, con base en la evidencia preliminar en el tratamiento de pacientes con demencia de origen cerebrovascular, el aniracetam también parece ser una opción terapéutica prometedora en la demencia vascular .
Su mecanismo de acción pleiotrópico, que promueve la sinaptogénesis, la neuroprotección y la plasticidad sináptica mejorada, podría ser en parte responsable de sus acciones cognitivas y antidepresivas. El aniracetam es un compuesto nootrópico que contiene pirrolidinona, que se comporta como un modulador alostérico positivo dual de receptores de glutamato metabotrópicos y sensibles a AMPA en una variedad de sistemas, incluyendo tejido cerebral intacto y neuronas cultivadas . La potenciación experimentalmente observada de la actividad glutamatérgica por el aniracetam proporciona la explicación molecular de la eficacia clínica de los agentes nootrópicos como potenciadores de la cognición . Además de mejorar directamente la transmisión sináptica glutamatérgica, el aniracetam activa los receptores nicotínicos de acetilocolina en las neuronas cerebrales, restaurando parcialmente la neurotransmisión colinérgica deficiente que constituye el defecto funcional fundamental en la EA . Estudios experimentales en ratas han revelado acciones neurobiológicas adicionales del aniracetam, como un aumento indirecto de la neurotransmisión dopaminérgica a través de su actividad colinérgica , un aumento de la expresión de factores neurotróficos y neuroprotectores como el BDNF (Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro) y una transmisión sináptica mejorada . El hallazgo experimental de niveles aumentados de BDNF después de la exposición al aniracetam podría formar la base científica para el efecto antidepresivo significativo del aniracetam que también se manifestó en el presente estudio. En la actualidad, existen datos clínicos relativamente escasos sobre los posibles efectos estabilizadores de la memoria del aniracetam en pacientes con demencia y DCL. Por otro lado, los descubrimientos recientes en la farmacología del comportamiento proporcionan nuevas indicaciones para el aniracetam en el tratamiento de varios trastornos del SNC, incluyendo impulsividad, miedo y ansiedad, depresión, trastorno de estrés postraumático, trastornos del sueño y anomalías cardiovasculares . Definitivamente, se necesitan muchos más ensayos clínicos para validar estas nuevas indicaciones prometedoras.
En relación con el tratamiento combinado, observamos una disminución notable en los parámetros de la EMM y la DFRSS de los pacientes a los 6 y 12 meses. Sin embargo, cuando restringimos nuestro análisis a pacientes con demencia leve a moderada, esta diferencia sorprendente desapareció, lo que indica que este deterioro paradójico a largo plazo posiblemente estuvo influenciado por el mal estado cognitivo inicial de los pacientes. Curiosamente, la combinación de ChEIs con un agente nootrópico parece afectar favorablemente los resultados a largo plazo de pacientes con demencia relativamente leve a moderada, y este hallazgo podría tener implicaciones clínicas importantes.
En el presente estudio, optamos por no utilizar un rango preespecificado de MMSE como criterio de inclusión, ya que nuestro objetivo era evaluar a pacientes en varias etapas de deterioro cognitivo, tratados con ChEIs, con aniracetam o con la combinación. Como resultado, incluimos en nuestro análisis a pacientes con deterioro grave y leve a moderado. Sin embargo, cuando se trató de comparaciones directas entre grupos de tratamiento en términos de eficacia clínica a corto y largo plazo, seleccionamos una subpoblación representativa de nuestra cohorte, compuesta por 151 pacientes con demencia con 15 ≤ MMSE ≤ 25, que fueron principalmente consistentes con pacientes con afectación leve a moderada. Nuestros hallazgos, con respecto a los resultados positivos de los pacientes tratados con aniracetam en comparación con ChEIs y el tratamiento combinado a los 6 y 12 meses, se refieren a pacientes dentro del rango específico de MMSE y no pueden extrapolarse a pacientes con un compromiso más grave. Además, no se puede excluir que la preservación de la función cognitiva observada con aniracetam pueda estar parcialmente mediada por sus posibles efectos psicotrópicos o antidepresivos.
Nuestro estudio tiene varias limitaciones inherentes a su naturaleza abierta. En primer lugar, no fue controlado con placebo, introduciendo un sesgo relacionado con el grupo sin tratamiento. Estos pacientes nunca habían recibido tratamiento para la demencia (no estaban dispuestos a hacerlo) o habían decidido interrumpir el tratamiento al menos 2 años antes de la inscripción. Dado que estos pacientes tenían una puntuación media MMSE de 13.7, es decir, deterioro cognitivo avanzado, se consideró relativamente poco ético proporcionarles un agente placebo. Por otro lado, fue útil tenerlos como brazo de control en nuestro estudio, para confirmar que si los pacientes con EA se quedan sin asistencia en la lucha contra la demencia, tienen una alta probabilidad de deteriorarse tanto en los parámetros cognitivos como funcionales en un año, enfatizando la necesidad de un tratamiento de apoyo temprano de cualquier tipo. Además, tuvimos que excluir del análisis a siete sujetos, que no pudieron clasificarse adecuadamente en un grupo de tratamiento específico, ya que cambiaron de terapia en un tiempo intermedio de seguimiento. Teniendo en cuenta que estos pacientes estaban bien equilibrados en términos de sus características basales (datos demográficos comparables, tipo de deterioro cognitivo, gravedad de la demencia), razones para el cambio y el régimen inicial, no se esperaba que su eliminación del análisis tuviera un impacto considerable en los resultados de nuestro estudio. Además, podríamos haber utilizado una batería más completa de herramientas neuropsicológicas para la evaluación de pacientes. En su lugar, seleccionamos cuatro escalas simples, fáciles de realizar y representativas, impulsadas por las peculiaridades de la población demencial griega y la capacidad de nuestros neuropsicólogos clínicos para administrar las escalas específicas rápidamente y con una precisión y reproducibilidad significativas. El número relativamente pequeño de pacientes asignados a cada grupo de tratamiento es también una limitación adicional. A pesar de las limitaciones metodológicas existentes, creemos que nuestro estudio revela algunas tendencias que podrían tener implicaciones clínicas importantes, si se confirman en otros estudios a gran escala. A pesar de la riqueza de pruebas experimentales sobre las acciones neurobiológicas del aniracetam, los estudios clínicos que investigan su potencial terapéutico son limitados. El presente estudio está tratando de cerrar, en cierta medida, la brecha existente en la literatura científica y proporcionar el estímulo para que otros investigadores prueben con estudios prospectivos mejor diseñados los efectos potenciales del aniracetam en un gran número de pacientes con demencia.
Dada la naturaleza abierta de nuestro estudio, se debe tener precaución para una interpretación cuidadosa de nuestros hallazgos y no se pueden extraer conclusiones seguras. Sin embargo, con base en nuestros hallazgos preliminares, concluimos que el aniracetam, un agente nootrópico con un mecanismo de acción neuroprotector y potenciador de AMPA, debe probarse en estudios clínicos adicionales para demostrar si finalmente merece algún lugar en el arsenal terapéutico contra los trastornos cognitivos. Su perfil de seguridad parece prometedor; su eficacia está por determinar.