En este artículo se revisa la evidencia científica que se ha ido recopilando en los 50 años de existencia de dimenhidrinato en el mercado farmacéutico, sobre su eficacia y seguridad como tratamiento de los síntomas de la cinetosis, el vértigo y la emesis en el postoperatorio.
La cinetosis es un trastorno transitorio producido por movimientos habitualmente generados por diversos medios de transporte (barco, automóvil, avión). También se denomina «mareo por movimiento» (en inglés, motion sickness) o «mal del viajero». Su causa es una mala integración en el sistema nervioso central de las aferencias recibidas por las tres estructuras implicadas en la orientación espacial (laberinto, ojo y sistema propioceptivo). Puede ser producida por la percepción individual de cambios en los movimientos de aceleración lineal y angular, así como por estímulos individuales sin necesidad de cambios ambientales1. En condiciones normales, el organismo posee una gran capacidad de orientación espacial: el sujeto es capaz de aprender nuevas referencias e incorporarlas al sistema nervioso. La mala integración de las aferencias espaciales provoca un gran cortejo de manifestaciones vegetativas, la más característica de las cuales es la náusea, con o sin vómitos. También son muy frecuentes la palidez del rostro y la sudación fría, así como la hipotensión, la midriasis e hipersecreción salival al principio, seguida de hiposialia1. Su aparición depende de la sensibilidad de cada persona y existe una gran variabilidad interindividual. Así, los niños menores de dos años de edad se hallan raramente afectados, mientras que la susceptibilidad aumenta rápidamente con la edad, para alcanzar el máximo entre los cuatro y diez años y declinar posteriormente de forma gradual. Independientemente de la edad, las mujeres son más susceptibles que los hombres2.
PREVENCIÓN DE LA CINETOSIS
En la prevención de la cinetosis se recomienda una serie de medidas no farmacológicas y la administración de fármacos. Entre las primeras están no viajar en ayunas, evitar alimentos ricos en lípidos, buscar una posición extendida, disminuir en lo posible los movimientos de la cabeza, mirar en el sentido de la marcha y abstenerse de leer durante el viaje. El tratamiento farmacológico es sintomático. En general, se buscan los efectos bloqueantes de los sistemas neuronales histaminérgico (anti H1), dopaminérgico (anti-D2) y colinérgico (anti-M)1.
El vértigo consiste en una ilusión de movimiento, generalmente rotatorio. Su aparición indica una disfunción unilateral del sistema vestibular, que puede ser periférica (laberinto vestibular del oído interno y nervio vestibular) o central (núcleos vestibulares del tronco cerebral y sus conexiones con el cerebelo y el lóbulo temporal). El tratamiento sintomático del vértigo incluye la administración de neurolépticos, tales como sulpirida o tietilperazina, o de antihistamínicos H1, como dimenhidrinato, difenhidramina o meclizina3.
El dimenhidrinato es un antagonista de los receptores H1 de la histamina, que se halla comercializado en nuestro país desde 1952. El propósito del presente trabajo consiste en analizar los estudios que aportan evidencia de la eficacia clínica del dimenhidrinato en la profilaxis y el tratamiento de la cinetosis, el tratamiento del vértigo y en la profilaxis de la emesis en el postoperatorio.
FARMACOLOGÍA DEL DIMENHIDRINATO
El dimenhidrinato es un antagonista de los receptores H1 de la histamina, compuesto por una combinación de difenhidramina y 8-cloroteofilina. Los efectos del dimenhidrinato parecen ser debidos a la presencia de difenhidramina en el complejo molecular4. El dimenhidrinato ejerce efectos depresores del sistema nervioso central, anticolinérgicos, antieméticos, antihistamínicos y anestésicos locales. Si bien su mecanismo de acción no es del todo conocido, es probable que su actividad anticolinérgica desempeñe un papel principal en su acción anticinetósica5. Se conoce el hecho de que algunos antihistamínicos reducen la estimulación vestibular y deprimen la función laberíntica6. Es posible, no obstante, que también intervenga una acción antihistamínica central y, en este sentido, se ha sugerido recientemente7 que el movimiento que provoca la cinetosis constituiría un estímulo capaz de activar el sistema histaminérgico en el hipotálamo, con la consiguiente estimulación de los receptores H1 en el centro del vómito, en el tronco encefálico. Los antihistamínicos H1 serían capaces de prevenir la cinetosis a través del bloqueo de los receptores H1 localizados en el centro del vómito.
El dimenhidrinato se absorbe amplia y rápidamente tras la administración oral. El Tmáx es de 2 h, aunque el efecto antiemético aparece a los 15-30 min y su duración es de 3-6 h8. Aunque se dispone de poca información acerca de la distribución y el metabolismo del dimenhidrinato, es probable que, de forma similar a lo que ocurre con otros antihistamínicos, el fármaco se distribuya ampliamente, atraviese la placenta, se metabolice en el hígado y se excrete en orina. Pequeñas cantidades difunden a la leche materna5.
Estudios clínicos
En 1949 Gay LN y Carliner PE publicaron el primer estudio que puso de manifiesto la eficacia del dimenhidrinato en la profilaxis y el tratamiento del «mal de mar»9,10 y Strickland A y Hanh GL publicaron un estudio sobre el dimenhidrinato en la profilaxis de la cinetosis provocada por el vuelo en avión11. También en el mismo año, Campbell EH publicó un estudio sobre la eficacia del dimenhidrinato como antiemético en pacientes en los que se practicó una intervención de fenestración laberíntica12. Desde entonces se han publicado diversos estudios sobre la eficacia y seguridad del dimenhidrinato en la cinetosis13-16, el vértigo17 y en la profilaxis de la emesis en el postoperatorio18-22. A continuación se analizan cada uno de estos estudios.
DIMENHIDRINATO Y CINETOSIS
Se exponen a continuación los resultados de algunos estudios sobre la eficacia y la seguridad del tratamiento de los síntomas de la cinetosis mediante dimenhidrinato.
Estudio de Gay y Carliner
El estudio de Gay LN y Carliner PE9,10 acerca de la eficacia del dimenhidrinato en la profilaxis y el tratamiento del «mal de mar» se realizó en 485 soldados del ejército de Estados Unidos, que hicieron un viaje por mar desde Nueva York a Bremerhaven (Alemania) y evidenció la superioridad del dimenhidrinato sobre el placebo tanto en la profilaxis como en el tratamiento de la cinetosis ya establecida.
Estudio de Strickland y Hanh
Strickland A y Hanh GL11 realizaron un estudio en 216 sujetos, seleccionados en una base de la Fuerza Aérea de Estados Unidos, que fueron sometidos a vuelos de una hora en condiciones de turbulencia simuladas por los pilotos. Los sujetos recibieron un comprimido de 100 mg de dimenhidrinato o placebo, administrado de 25 a 45 min antes del vuelo; 108 sujetos recibieron dimenhidrinato y 108 recibieron placebo. Aparecieron síntomas de cinetosis en 31 (28,7%) sujetos tratados con dimenhidrinato y 60 (55,6%) sujetos tratados con placebo.
Estudio de Arner
Arner O, et al13 publicaron los resultados de dos estudios realizados, respectivamente, durante dos fases de un viaje marítimo. Los sujetos recibieron de forma aleatoria uno de los cuatro tratamientos siguientes: dimenhidrinato, a dosis de 2 comprimidos de 50 mg administrados dos veces al día; meclizina, a dosis de un comprimido de 25 mg cada 24 h; prometazina más anfetamina, a dosis de un comprimido de 15 mg de prometazina más 10 mg de anfetamina cada 24 h, o placebo. Los comprimidos se administraron inmediatamente después de la salida del puerto. Durante las primeras 48 h se registró una serie de datos relacionados con la presentación y la severidad de la cinetosis, entre los que figuraban la incidencia de náuseas y vómitos, la capacidad para realizar diversos trabajos o la incapacidad para trabajar y el confinamiento en el lecho. Para cada uno de los tratamientos se calculó, entre otros parámetros, el «grado de protección» frente a la cinetosis mediante la fórmula que aparece en la figura 1.
Fig. 1. Fórmula para calcular el grado de protección frente a la cinetosis13
La eficacia de los tres tratamientos activos se comparó entre sí presumiendo una eficacia de 100 para dimenhidrinato y a partir de la fórmula reflejada en la figura 2.
Fig. 2. Fórmula para calcular la eficacia de los tres tratamientos activos13
En el primero de dichos estudios fueron incluidos 151 sujetos. Los grados de protección (%) frente a la cinetosis fueron de 43, 49 y 52 para dimenhidrinato, meclizina y prometazina más anfetamina, respectivamente, y la eficacia fue de 100, 114 y 121 para cada uno de los tres fármacos.
En el segundo de los estudios fueron incluidos 162 sujetos. Los grados de protección (%) frente a la cinetosis fueron de 67, 63 y 63 para dimenhidrinato, meclizina y prometazina más anfetamina, respectivamente, y la eficacia fue de 100, 94 y 94 para cada uno de los tres fármacos.
Al analizar conjuntamente los resultados de ambos estudios se evidenció que los grados de protección (%) frente a la cinetosis fueron de 75, 76 y 74 para dimenhidrinato, meclizina y prometazina más anfetamina, respectivamente, y la eficacia fue de 100, 104 y 101 para cada uno de los tres fármacos.
No se observaron diferencias significativas entre los grupos tratados con fármaco activo en lo que se refiere a eficacia. En el primero de los estudios, la incidencia de fatiga y somnolencia fue superior en el grupo tratado con dimenhidrinato lo que, en determinadas circunstancias (cuando no existe la necesidad de mantener una actividad determinada durante el viaje), fue contemplado por los autores como una ventaja.
Estudio de Muth
Muth ER, et al14 realizaron un estudio a doble ciego, cruzado, en 20 voluntarios sanos sometidos a un movimiento rotatorio después de la administración de dimenhidrinato (un comprimido de 100 mg) o placebo, en dos ocasiones separadas por, al menos, una semana. Se evaluaron el efecto del dimenhidrinato sobre la actividad eléctrica del estómago mediante electrogastrograma, así como los síntomas subjetivos de cinetosis.
Durante la rotación, las taquiarritmias gástricas aumentaron significativamente después del tratamiento con placebo (p
Estudio de Weinstein y Stern
Weinstein SE y Stern RM15 compararon los efectos del dimenhidrinato y de la ciclizina sobre el sistema nervioso central y sobre la actividad eléctrica del estómago. El estudio se realizó en 23 sujetos y la metodología fue similar a la del estudio anterior. Ambos fármacos se administraron por vía oral a dosis de 50 mg. No existieron diferencias entre ambos fármacos en cuanto a síntomas subjetivos de cinetosis pero la somnolencia fue mayor con dimenhidrinato que con ciclizina
(p
Estudio de Seibel
Seibel K, et al16 llevaron a cabo un estudio a doble ciego y cruzado en 24 sujetos sanos con historia de cinetosis, en los que se realizó estimulación calórica del tímpano, un método estándar para provocar síntomas de cinetosis. Los tratamientos estudiados consistieron en: a) tres chicles con 20 mg de dimenhidrinato cada uno y un comprimido de placebo; b) un comprimido con 50 mg de dimenhidrinato y tres chicles de placebo, y c) tres chicles de placebo y un comprimido de placebo. Los tratamientos fueron separados por una semana de wash out. La variable principal del estudio consistió en la cantidad de sodio excretada en el sudor en dos áreas de la piel de la frente de un diámetro de 5,5 cm cada una, durante 25 minutos de estimulación calórica. La cantidad de sodio en el sudor se determinó mediante espectrofotometría de llama. Se realizaron, además, nistagmografía, test oculodinámico y potenciales evocados auditivos. Asimismo, se evaluó la sensación subjetiva de vértigo mediante una escala analógica visual de 100 mm.
La cantidad de sodio en el sudor se redujo en, aproximadamente, un 50% con las dos formas farmacéuticas de dimenhidrinato con respecto al placebo (p
DIMENHIDRINATO Y VÉRTIGO
Se exponen a continuación los resultados de algunos estudios sobre la eficacia y la seguridad del tratamiento sintomático del vértigo mediante dimenhidrinato.
Estudio de Campbell
Campbell estudió la eficacia del dimenhidrinato en pacientes en los que se practicó una intervención de fenestración laberíntica12. Fueron incluidos 28 pacientes a los que se les administró 200 mg (dos comprimidos) de dimenhidrinato a su regreso de la sala de operaciones. Posteriormente, los pacientes recibieron cuatro dosis de 100 mg de dimenhidrinato, cada una a intervalos de 3 h, hasta completar una dosis total de 600 mg en el día de la intervención. Al día siguiente los pacientes recibieron seis dosis de 100 mg de dimenhidrinato cada una a intervalos de 3 h. Los 28 pacientes respondieron al tratamiento: 8 presentaron alivio marcado del vértigo, 9 alivio considerable y 11 alivio moderado.
Estudio de Merill
Merill KA, et al17 realizaron un estudio con asignación aleatoria de los tratamientos, a doble ciego y en paralelo, en 74 pacientes que acudieron al servicio de urgencias del hospital por presentar vértigo. Los pacientes recibieron 2 mg de lorazepam o 50 mg de dimenhidrinato, ambos por vía intravenosa. La variable principal del estudio consistió en el cambio de la sensación de vértigo durante la deambulación desde el pretratamiento, a las 2 h postratamiento, evaluada mediante una escala de vértigo de 10 puntos, en la cual el valor 10 correspondía a la máxima sensación posible y el valor 1 a ninguna sensación.
En el grupo tratado con dimenhidrinato existó un descenso de 1,5 unidades en la escala de vértigo con respecto al grupo tratado con lorazepam (p
DIMENHIDRINATO PROFILAXIS DE LA EMESIS EN EL POSTOPERATORIO
Se exponen a continuación los resultados de algunos estudios sobre la eficacia y la seguridad del tratamiento profiláctico de la emesis en el postoperatorio mediante dimenhidrinato.
Estudio de Vener
Vener DF, et al18 realizaron un estudio con asignación aleatoria de los tratamientos, a doble ciego y en paralelo, con el objetivo de determinar la eficacia antiemética del dimenhidrinato, en comparación con el placebo, tras cirugía ambulatoria por estrabismo en niños. Fueron incluidos 80 pacientes, de edades comprendidas entre 1 y 12 años, sin antecedentes de vómitos o de haber recibido antieméticos en las 24 horas anteriores a la cirugía. Los pacientes fueron tratados con dimenhidrinato, a dosis de 0,5 mg/kg hasta un máximo de 25 mg, o placebo, administrados por vía intravenosa durante la inducción anestésica. Se administró dimenhidrinato de rescate, a una dosis de 0,5 mg/kg por vía intravenosa, a todos los pacientes que experimentaron dos o más episodios de vómitos durante el período de recuperación en el hospital. Los pacientes fueron trasladados desde la sala de recuperación a una unidad intermedia cuando estuvieron despiertos y sin dolor. Se registraron los episodios de vómitos durante el postoperatorio y el lugar en que ocurrieron. Dichos episodios fueron considerados como distintos cuando transcurrieron varios minutos entre ellos sin que el paciente presentara náuseas o vómitos. Los criterios para el alta hospitalaria consistieron en la estabilidad de las constantes vitales y en que el paciente se hallara despierto o pudiera ser despertado con facilidad. La frecuencia y la hora de presentación de todos los episodios de vómito durante las primeras 24 h después de la intervención fueron registrados por los padres en un diario. El día posterior al alta hospitalaria uno de los investigadores telefoneó a los padres. Los diarios fueron devueltos por correo o durante la primera visita después de la intervención. La variable principal del estudio fue la incidencia de vómitos durante el postoperatorio.
Durante el período global del estudio, las incidencias de vómitos en los grupos dimenhidrinato y placebo, respectivamente, fueron del 30% y el 65% (p = 0,003). Durante la estancia en el hospital la incidencia de vómitos fue del 10% en el grupo dimenhidrinato y del 38% en el grupo placebo (p = 0,008). En el período comprendido entre el alta hospitalaria y las 24 horas de la intervención la incidencia de vómito fue de 23% en el grupo dimenhidrinato y 58% en el grupo placebo (p = 0,002). Se administró dimenhidrinato de rescate a 3 pacientes en el grupo dimenhidrinato y a 9 pacientes en el grupo placebo. No existieron diferencias entre ambos grupos en el intervalo de tiempo transcurrido hasta que los pacientes despertaron de la anestesia, así como en los tiempos de permanencia en la sala de recuperación y en la unidad intermedia.
Estudio de Welters
Un estudio posterior, con asignación aleatoria de los tratamientos, a doble ciego, en paralelo y controlado con placebo19 fue realizado en 301 niños de edades comprendidas entre 4 y 10 años, sometidos a cirugía por estrabismo. Para ser incluidos en el estudio, los pacientes no debían presentar antecedentes de fiebre, vómitos o haber recibido antieméticos en las 24 h anteriores a la cirugía. Asimismo, los pacientes con trastornos neurológicos fueron excluidos del estudio. Al menos 30 min antes de la inducción de la anestesia, los pacientes fueron tratados con supositorios conteniendo cada uno 40 o 70 mg de dimenhidrinato o placebo. La dosis de dimenhidrinato administrada fue de 2-3 mg/kg, por lo que los niños de peso inferior a 23 kg recibieron supositorios de 40 mg y los de peso superior recibieron supositorios de 70 mg. Se administró dimenhidrinato de rescate, en forma de supositorios de 40 o 70 mg, después de dos o más episodios de vómito o a requerimiento del paciente. Los pacientes permanecieron en el hospital hasta transcurridas 18 h desde la extubación. La variable principal del estudio consistió en la incidencia de vómitos durante el postoperatorio. Se evaluaron también otras variables, tales como la necesidad de medicación de rescate y el tiempo de permanencia en la sala de recuperación. La medicación preanestésica fue clasificada como «excesiva», «buena», «aceptable» o «insuficiente»
La incidencia global de vómitos fue del 30,7% en el grupo dimenhidrinato y del 60,1% en el grupo placebo (p
Estudio de Schlager
Otro estudio comparativo entre dimenhidrinato administrado por vía rectal y placebo fue publicado por Schlager A, et al20. Se incluyó a 40 pacientes de edades comprendidas entre 3 y 12 años, sometidos a cirugía por estrabismo. Se excluyó a los pacientes con antecedentes de trastornos gástricos o intestinales o vómitos en la semana previa, así como los que recibieron cualquier tratamiento médico inmediatamente antes de la cirugía. Los pacientes recibieron, de forma aleatoria, dimenhidrinato a dosis de 50 mg por vía rectal o placebo 30 min antes de la inducción de la anestesia. Todos los pacientes permanecieron en el hospital durante, al menos, 24 h. El equipo de enfermería registró la incidencia de vómitos durante las 24 h posteriores a la inducción de la anestesia. Se administró dimenhidrinato de rescate, en forma de supositorios de 50 mg, a los pacientes que vomitaron más de una vez.
La incidencia de vómitos fue del 15% en el grupo dimenhidrinato y del 70% en el grupo placebo (p = 0,001). Un paciente del grupo dimenhidrinato y 9 del grupo placebo recibieron medicación de rescate. No existieron reacciones adversas tales como sedación, hipotensión, trastornos del sistema nervioso central o reacciones cutáneas en los pacientes que recibieron dimenhidrinato.
Estudio de Eberhart
Eberhart LHJ, et al21 realizaron un estudio con el objetivo de determinar si una dosis intravenosa de dimenhidrinato seguida por tres dosis del fármaco administradas por vía rectal aportaba una protección suficiente frente a los vómitos del postoperatorio en pacientes adultos. El estudio se realizó a doble ciego, con asignación aleatoria de los tratamientos, estratificación en función del tipo de cirugía y con un diseño paralelo. Fueron incluidas 150 mujeres en las que se practicó resección tiroidea (n = 50), colecistectomía laparoscópica (n = 50) y artroscopia (n = 50). Las pacientes tratadas con antieméticos o que hubieran presentado náuseas o vómitos en las dos semanas anteriores a la cirugía fueron excluidas del estudio. Después de la inducción de la anestesia las pacientes recibieron 62 mg de dimenhidrinato en 100 ml de suero fisiológico o placebo (100 ml de suero fisiológico), y 5, 10 y 20 horas después recibieron un supositorio con 150 mg de dimenhidramina o placebo.
Durante las primeras 2 horas del postoperatorio las pacientes fueron monitorizadas para detectar la presentación de náuseas y de cualquier episodio emético en la sala de recuperación. Las arcadas y los vómitos fueron agrupados conjuntamente como un «episodio emético». A las 5, 8, 24 y 48 h del período postoperatorio las pacientes fueron visitadas en la habitación del hospital y tanto a ellas como al personal de enfermería se les preguntó sobre la presentación de episodios eméticos desde la última visita. Las pacientes evaluaron las náuseas en una escala analógica visual de 10 cm. Se administró metoclopramida a las pacientes que presentaron náuseas de más de 10 m de duración, seguida de droperidol en aquellos casos en que la metoclopramida fue ineficaz. Las pacientes en las que persistieron las náuseas o vómitos a pesar de este tratamiento recibieron tropisetrón. La variable principal del estudio consistió en el número de pacientes completamente libres de náuseas y vómitos durante el postoperatorio. Adicionalmente, los episodios de náuseas y vómitos se clasificaron en ausentes, leves, moderados o severos de acuerdo con su duración, severidad en la escala analógica visual y necesidad de antieméticos.
67 pacientes tratadas con dimenhidrinato y 66 tratadas con placebo fueron evaluables para el análisis de eficacia. El 61,2% de pacientes del grupo dimenhidrinato y el 84,8% de pacientes del grupo placebo presentaron náuseas o vómitos durante el postoperatorio (p = 0,004). Diez pacientes del grupo dimenhidrinato y 26 del grupo placebo presentaron episodios severos. No existieron diferencias entre ambos grupos en cuanto a la incidencia de reacciones adversas. Existió, no obstante, una mayor incidencia (tendencia no significativa) de sequedad de boca a las 8 y 24 h después de la cirugía en el grupo dimenhidrinato. Un número similar de pacientes en ambos grupos presentó sedación.
Estudio de Kothari
En un reciente estudio se comparó dimenhidrinato con ondansetrón en la prevención de las náuseas y vómitos en pacientes sometidos a colecistectomía laparoscópica22. El estudio fue a doble ciego, paralelo y con asignación aleatoria de los tratamientos. Se incluyó a 128 pacientes que fueron tratados con 50 mg de dimenhidrinato o 4 mg de ondansetrón, ambos fármacos administrados por vía intravenosa, antes de la inducción de la anestesia. Las variables evaluadas consistieron en frecuencia de náuseas, arcadas y vómitos durante el período postoperatorio, necesidad de antieméticos de rescate, necesidad de una noche de hospitalización debido a persistencia de náuseas y vómitos y frecuencia de náuseas y vómitos 24 h después del alta hospitalaria.
108 pacientes fueron evaluables para el análisis de eficacia. No existieron diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto a las variables de eficacia. El número de acontecimientos adversos referidos por los pacientes fue de 14 en el grupo dimenhidrinato y de 2 en el grupo ondansetrón (p = 0,050). Los autores concluyeron que dimenhidrinato es tan eficaz como ondansetrón en la profilaxis de las náuseas y los vómitos postoperatorios en pacientes sometidos a colecistectomía laparoscópica, y que la utilización de dimenhidrinato en lugar de ondansetrón en dicha indicación supone un ahorro potencial de 7,25 millones de dólares por año en Estados Unidos.
CONCLUSIONES
Los estudios clínicos publicados aportan, en su conjunto, evidencia acerca de la eficacia y seguridad de dimenhidrinato en la profilaxis y el tratamiento de la cinetosis, así como en el tratamiento del vértigo y en la profilaxis de la emesis en el postoperatorio. *