Los científicos de la UCSF que identificaron los dos genes humanos conocidos que promueven el «sueño corto natural» – el sueño nocturno que dura solo de cuatro a seis horas pero deja a las personas sintiéndose bien descansadas-ahora han descubierto un tercero, y también es el primer gen que se ha demostrado que previene los déficits de memoria que normalmente acompañan a la privación de sueño. Los investigadores creen que este último descubrimiento puede conducir algún día a un objetivo farmacológico para terapias que mejoran el sueño y tratan los trastornos del sueño.
Los resultados, detallados en un estudio publicado en octubre. el 16 de septiembre de 2019, en Science Translational Medicine, se anunciaron apenas semanas después de que el mismo equipo informara su descubrimiento del segundo gen del sueño corto, un logro que se estaba gestando en una década.
» Hace diez años, cuando identificamos el primer gen del sueño corto, el campo de la genética del sueño estaba en su infancia. La gente no creía que los genes pudieran influir significativamente en los comportamientos del sueño, y los grandes avances eran raros. Hoy en día, el campo está avanzando mucho más rápidamente, y estamos empezando a tener una mejor idea de la importancia de sus genes para dormir bien por la noche», dijo Ying-Hui Fu, PhD, profesor de neurología y miembro del Instituto Weill de Neurociencias de la UCSF, quien ha dirigido los equipos de investigación que identificaron los tres genes conocidos de sueño corto.
Fu y su equipo identificaron el gen más reciente en una pareja de padre e hijo con un promedio de solo 5,5 y 4.3 horas de sueño cada noche, respectivamente, mucho menos de las ocho o más horas que la mayoría de las personas necesitan para evitar sentirse privadas de sueño.
Ying-Hui Fu, PhD, y Louis Ptáček, MD, autores principales del estudio en el que identificaron un tercer gen de «sueño corto». Los investigadores creen que este último descubrimiento puede conducir algún día a un objetivo farmacológico para terapias que mejoran el sueño y tratan los trastornos del sueño.
«Hay graves consecuencias para la salud asociadas con la privación del sueño», dijo Louis Ptáček, MD, profesor de neurología, coautor principal del nuevo estudio y miembro del Instituto Weill. «Las personas con falta crónica de sueño tienen más probabilidades de sufrir obesidad, diabetes, problemas cardiovasculares, depresión y déficits cognitivos.»
Pero al igual que otras personas con sueño corto natural, la pareja padre-hijo no parece experimentar ninguno de los efectos cognitivos o físicos adversos que generalmente acompañan a la privación del sueño. Fu y Ptáček querían saber por qué.
Los investigadores realizaron secuenciación de genes tanto en el padre como en el hijo, y se concentraron en una mutación de una sola letra en un gen llamado NPSR1, que codifica una proteína de señalización que se encuentra en la superficie de las neuronas y que anteriormente se demostró que estaba involucrada en la regulación del sueño. Al igual que las mutaciones en los otros genes conocidos de sueño corto, esta mutación es extremadamente rara, y ocurre en menos de una de cada 4 millones de personas.
Para comprender la función del gen en el cerebro, los investigadores realizaron una serie de experimentos en ratones que fueron modificados genéticamente para portar una mutación idéntica en la versión de ratón de NPSR1. Los ratones con la mutación pasaron menos tiempo durmiendo y fueron más activos físicamente que aquellos sin ella, en parte porque, a nivel bioquímico, la versión mutante de la NPSR1 se comporta de manera diferente a la versión más común de la proteína.
NPSR1 es parte de una vía de señalización en el cerebro que promueve la vigilia. Cuando se activa, activa otras proteínas en la misma vía mediante la unión de una modificación química a ellas. Para probar si las versiones mutantes y no mutantes de NPSR1 fueron capaces de activar componentes de esta vía en el mismo grado, los investigadores inyectaron un compuesto que desencadena NPSR1 en ratones normales y genéticamente modificados. Luego observaron las proteínas aguas abajo de NPSR1 para ver cuántas de ellas habían sido modificadas químicamente para promover la activación. Encontraron que la NPSR1 mutante activaba muchas más proteínas aguas abajo que la versión no mutante.
Los investigadores realizaron un experimento complementario y encontraron que la NPSR1 mutante es más fácil de desencadenar que la versión no mutante de la proteína. En conjunto, estos resultados sugieren que la versión de NPSR1 asociada con el sueño corto es más fácil de activar y también es mejor para activar otros componentes de esta vía promotora de la vigilia.
A continuación, los investigadores recurrieron a una prueba de memoria. Los ratones se colocaron en una cámara especialmente diseñada y se les permitió explorar su nuevo entorno durante unos minutos, después de lo cual se encendió una corriente eléctrica para sacudir suavemente sus pies. Cuando los ratones normales se retiran de la cámara y regresan a ella un día después, recuerdan el choque y se congelan o vagan por la cámara más lentamente, pero solo si han dormido lo suficiente.
Por el contrario, los ratones privados de sueño experimentan déficits de memoria (al igual que los humanos privados de sueño) y tienen problemas para formar recuerdos duraderos de la experiencia de sacudidas. Cuando regresan a la cámara un día después de ser sorprendidos, no exhiben ninguno de los comportamientos basados en el miedo esperados. Pero los portadores de la versión mutante de NPSR1 recordaron las descargas eléctricas, incluso después de haber estado privados de sueño.
«NPSR1 no solo promueve el sueño corto, sino que también previene los problemas de memoria que generalmente resultan de la privación de sueño», dijo Fu. «Este es el primer gen que alguien ha descubierto que ejerce un efecto protector contra una de las muchas consecuencias adversas de la privación del sueño.»
Y debido a que la proteína NPSR1 es un receptor de superficie celular, los investigadores creen que un día será posible desarrollar medicamentos que activen o interfieran con NPSR1.
» Este descubrimiento no solo nos proporciona una mejor comprensión de cómo los genes contribuyen a un fenotipo inusual del sueño, sino que también ofrece un objetivo atractivo para futuras terapias que pueden ayudar a tratar los trastornos del sueño o prevenir ciertos déficits cognitivos asociados con la falta de sueño», dijo Ptáček.
Autores: Otros autores incluyen a Lijuan Xing, Guangsen Shi, Yulia Mostovoy, Nicholas W. Gentry, Zenghua Fan, Thomas B. McMahon y Pui-Yan Kwok de UCSF; y Christopher R. Jones de la Universidad de Utah.
Financiación: Este estudio fue apoyado por las subvenciones de los NIH T32 HL007731, HG005946, NS099333, NS072360, NS104782 y P30 DK063720; y por el Fondo de Neurogenética William Bowes.
Divulgaciones: Los autores declaran no tener intereses en conflicto.
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