El Gen Transportador de serotonina y la depresión

Por qué algunas personas desarrollan trastorno depresivo mayor y otras no es un proceso complejo y no bien comprendido. Se han discutido varios factores que contribuyen a la depresión, entre ellos:

Variación genética: Los individuos que portan una o dos copias de un alelo de riesgo específico en uno o más «genes de depresión» tienen un mayor riesgo de desarrollar depresión.

Influencias ambientales: Los eventos negativos de la vida, como el trauma, la negligencia o el abuso, aumentan el riesgo de desarrollar depresión.

Interacciones gene-by-environment: Los eventos negativos de la vida solo conducen a la depresión en individuos con una configuración genética específica que los hace propensos al riesgo de desarrollar depresión.

El gen más comúnmente asociado con la depresión es el gen transportador de serotonina SLC6A4 (Bleys et al., 2018). La serotonina es un neurotransmisor que afecta a múltiples procesos fisiológicos y funciones cognitivas del cerebro, entre ellas el estado de ánimo y las emociones, por lo que se ha relacionado con trastornos del estado de ánimo como la depresión. De hecho, los bajos niveles de serotonina se han asociado con el estado de ánimo deprimido (Jenkins et al., 2016), y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son los antidepresivos recetados con más frecuencia. Los ISRS bloquean la recaptación de serotonina durante la comunicación celular en el cerebro, lo que hace que haya más serotonina disponible y, por lo tanto, en teoría, ayuda a reducir la depresión.

En este sentido, la idea de que el gen transportador de serotonina podría afectar el riesgo o la gravedad de la depresión intuitivamente tenía sentido. Específicamente, muchos científicos se centraron en el llamado polimorfismo 5-HTTLPR en la región promotora del gen transportador de serotonina para investigar los efectos de este gen en la depresión. Polimorfismo genético significa que en un lugar específico del genoma, diferentes personas pueden tener ligeras variaciones en su ADN que podrían afectar la capacidad de la proteína que produce el gen para hacer su trabajo. En el caso del polimorfismo 5-HTTLPR, hay un alelo corto (s) y un alelo largo (l). Ya en la década de 1990, los investigadores demostraron que las personas con dos o un alelo corto tienen una mayor probabilidad de desarrollar depresión que aquellas con dos alelos largos, ya que el alelo corto conduce a una expresión reducida del transportador de serotonina (Collier et al., 1996).

Este estudio inicial despertó interés en el polimorfismo 5-HTTLPR, pero no todos los trabajos empíricos pudieron encontrar una asociación clara. En 2003, un hallazgo sorprendente aparentemente resolvió esta controversia. En un estudio ampliamente citado, Caspi y sus colegas pudieron demostrar que los efectos del genotipo del polimorfismo 5-HTTLPR sobre la depresión fueron moderados por una llamada interacción gen-por-ambiente (Caspi et al., 2003). Esto significa que el genotipo solo tendría un efecto si los individuos también estuvieran sujetos a condiciones ambientales específicas. Específicamente, los científicos encontraron que los individuos reaccionaron de manera diferente a eventos de vida altamente estresantes, dependiendo del genotipo 5-HTTLPR. Las personas con al menos un alelo corto en el polimorfismo 5-HTTLPR desarrollaron más síntomas depresivos si experimentaron un evento de vida altamente estresante que las personas con dos alelos largos. Sin embargo, sin un evento estresante en la vida, el genotipo no tuvo un efecto en la probabilidad de desarrollar depresión.

Este estudio aumentó aún más el interés en el polimorfismo 5-HTTLPR y su relación con la depresión, lo que llevó a más estudios sobre este tema. Sin embargo, un problema de muchos de estos estudios fue que los tamaños de las muestras eran comparativamente pequeños para los estudios genéticos, lo que podría dar lugar a resultados erróneos y efectos exagerados.

Hace casi una década, Risch y sus compañeros de trabajo (Risch et al., 2009) realizó el llamado meta-análisis, una integración estadística de estudios empíricos. Analizaron 14 estudios sobre el polimorfismo 5-HTTLPR y su relación con la depresión y sobre si esta relación estaba influenciada por eventos estresantes de la vida, como habían sugerido Caspi et al. (2003). El resultado fue claro: Mientras que los eventos de vida más estresantes llevaron a un mayor riesgo de depresión, no hubo efecto del genotipo 5-HTTLPR sobre la depresión y no hubo efecto de interacción génica por medio ambiente entre el genotipo y los eventos de vida estresantes.

A pesar de este hallazgo, se han publicado cientos de estudios sobre el polimorfismo y la depresión de 5-HTTLPR desde 2009 (el motor de búsqueda científico PubMed enumera más de 800 visitas para el término de búsqueda «depresión de 5-HTTLPR» a principios de mayo de 2019). Un nuevo estudio publicado recientemente por Richard Border y sus colegas en el American Journal of Psychiatry (Border et al., 2019) con el objetivo de resolver la controversia sobre si el genotipo 5-HTTLPR afecta o no a la depresión y si existe una interacción gene-by-environment entre este genotipo y eventos estresantes de la vida de una vez por todas. Para evitar los problemas estadísticos de estudios anteriores, obtuvieron datos de varios grandes conjuntos de datos genéticos disponibles para los investigadores, lo que llevó a un tamaño de muestra de varios cientos de miles de individuos. Los resultados del análisis también fueron claros: No hubo evidencia estadística de una relación entre el polimorfismo 5-HTTLPR y la depresión, y tampoco hubo evidencia de que eventos traumáticos de la vida o condiciones socioeconómicas adversas pudieran mostrar una interacción gene-por-ambiente con este genotipo.

Esto, por supuesto, no significa que no exista una relación entre la serotonina y la depresión (claramente la hay, como lo demuestra el éxito del tratamiento de los ISRS), pero presta más apoyo a una visión emergente en psiquiatría genética: La enfermedad mental es un proceso altamente complejo que probablemente está influenciado por un gran número de efectos genéticos y no genéticos. Como tal, es poco probable que variaciones genéticas individuales como el polimorfismo 5-HTTLPR tengan un gran impacto en si un individuo desarrolla depresión o cualquier otra forma de enfermedad mental. Los futuros estudios genéticos de psiquiatría deberán tener en cuenta esta complejidad analizando la variación genética en todo el genoma y el epigenoma y relacionándola con la enfermedad mental (Meier & Deckert, 2019).

Crédito de la imagen: Manuela Durson/