Eloxatin

EFECTOS SECUNDARIOS

Las siguientes reacciones adversas graves se analizan con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta:

• Anafilaxia y Reacciones alérgicas
• Neuropatía
• Neutropenia grave
• Toxicidades pulmonares
• Hepatotoxicidad
• Toxicidades cardiovasculares
• Rabdomiolisis

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de adrug no pueden compararse directamente con las tasas observadas en los ensayos clínicos de otra droga y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Más de 1100 pacientes con cáncer de colon en estadio II o III y más de 4000 pacientes con cáncer colorrectal avanzado han sido tratados en estudios clínicos con ELOXATINA. Las reacciones adversas más comunes en pacientes hospitalizados con cáncer de colon en estadio II o III que recibieron terapia adyuvante fueron neuropatía sensorial periférica, neutropenia, trombocitopenia, anemia,náuseas, aumento de transaminasas y fosfatasa alcalina, diarrea, emesis, fatiga y estomatitis. Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes tratados y no tratados previamente fueron neuropatías sensoriales periféricas, fatiga, neutropenia,náuseas, emesis y diarrea .

Terapia Adyuvante combinada con ELOXATINA y 5-fluorouracilo/leucovorina en infusión en Pacientes con Cáncer de Colon

Mil ciento ocho pacientes con cáncer de colon en estadio IIor III, que se habían sometido a resección completa del tumor primario,han sido tratados en un estudio clínico con ELOXATINA en combinación con 5-fluorouracilo/leucovorina en infusión . La incidencia de reacciones adversas de grado 3 ó 4 fue del 70% en el grupo de combinación de ELOXATINA y del 31% en el grupo de infusión de 5-fluorouracilo/leucovorina. Las reacciones adversas en este juicio se muestran en las tablas a continuación. La interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas se produjo en el 15% de los pacientes que recibieron seloxatina e infusión de 5-fluorouracilo/leucovorina. Tanto el 5fluoruracilo / leucovorina como EL ELOXATINA están asociados con reacciones adversas gastrointestinales o hematológicas. Cuando OXALIPLATINO se administra en combinación con infusional5fluorouracil/leucovorina, la incidencia de estos eventos es mayor.

La incidencia de muerte en los 28 días posteriores al último tratamiento,independientemente de la causalidad, fue del 0,5% (n=6) en los brazos de combinación de ELOXATINA y 5-fluorouracilo/leucovorina en perfusión, respectivamente. Las muertes en los 60 días siguientes al inicio del tratamiento fueron del 0,3% (n=3) en los brazos de combinación de ELOXATINA y 5-fluorouracilo/leucovorina en perfusión, respectivamente. En el grupo de ELOXATINcombinación, 3 muertes se debieron a sepsis / sepsis neutropénica, 2 de hemorragia intracrebral y una de neumonía eosinofílica. En el brazo 5-fluorouracilo/leucovorina, una muerte se debió a suicidio, 2 a síndrome de Steven-Johnson (1 paciente también tenía sepsis), 1 causa desconocida, 1 infarto cerebral anóxico y 1 probable ruptura de aorta abdominal.

La siguiente tabla proporciona las reacciones adversas notificadas en el ensayo clínico de terapia adyuvante para el cáncer de colon por sistema corporal y orden decreciente de frecuencia en el brazo de ELOXATINA e infusional 5-fluorouracilo/leucovorina para acontecimientos con incidencias globales ≥ 5% y para acontecimientos de grado 3/4 del NCI con incidencias ≥ 1%.

Cuadro 3: Las Reacciones adversas notificadas en Pacientes con ColonCancer de recibir Tratamiento Adyuvante ( ≥ 5% de todos los pacientes y con ≥ 1%NCI Grado 3/4 de eventos)

La siguiente tabla providesadverse se han reportado reacciones en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon ensayo clínico por sistema corporal y el orden decreciente de frecuencia en theELOXATIN y infusional grupo de 5-fluorouracilo / leucovorina para acontecimientos con incidencias generales ≥ 5% pero con incidencias < 1% acontecimientos de grado 3/4 del NCI.

Cuadro 4: Las Reacciones adversas notificadas en Pacientes withColon Cáncer que reciben Tratamiento Adyuvante ( ≥ 5% de todos los pacientes,pero con < 1% NCI Grado 3/4 de eventos)

Aunque los eventos específicos canvary, la frecuencia global de reacciones adversas fue similar en hombres y womenand en pacientes < de 65 años y ≥ 65 años. Sin embargo, los siguientes eventos de grado 3/4 fueron más comunes en mujeres: diarrea, fatiga, granulocitopenia, náuseas y vómitos. En pacientes ≥ 65 años, la incidencia de diarrea de grado 3/4 y granulocitopenia fue mayor que en pacientes más jóvenes. El tamaño insuficiente de los subgrupos impidió el análisis de la seguridad por raza. Se notificaron las siguientes reacciones adversas adicionales en ≥ 2% y < 5% de los pacientes del grupo de combinación de laeloxatina y 5-fluorouracilo/leucovorina en perfusión (incluidos en orden de frecuencia decreciente): dolor, leucopenia, pérdida de peso, tos.El número de pacientes que desarrollaron neoplasias malignas secundarias fue similar; 62 en el grupo de combinación de ELOXATINA y 68 en el grupo de infusión de 5-fluorouracilo/leucovorina. Un análisis exploratorio mostró que el número de muertes por neoplasias secundarias fue de 1,96% en el grupo de combinación de ELOXATINA y de 0,98% en el grupo de infusión de 5-fluorouracilo/leucovorina. Además, el número de muertes cardiovasculares fue del 1,4% en el grupo de combinación de ELOXATINA, en comparación con el 0,7% en el grupo de fusión 5-fluorouracilo/leucovorina. Se desconoce el significado clínico de estos resultados. Pacientes no tratados previamente para Cáncer Colorrectal Avanzado Doscientos cincuenta y nueve pacientes fueron tratados en el grupo de combinación de laeLOXATINA y 5-fluorouracilo/leucovorina de los pacientes aleatorizados de trialina no tratados previamente para cáncer colorrectal avanzado . El perfil de reacciones adversas en este estudio fue similar al observado en otros estudios y las reacciones adversas en este ensayo se muestran en las tablas siguientes. Tanto el 5-fluorouracilo como el ELOXATINA están asociados con reacciones adversas gastrointestinales y hematológicas. Cuando se administra ELOXATINA en combinación con 5-fluorouracilo, la incidencia de estos acontecimientos aumenta.

La incidencia de muerte dentro de los 30 días de tratamiento en el estudio de cáncer colorrectal avanzado no tratado previamente, independientemente de la causalidad, fue del 3% con la combinación de ELOXATINA y 5-fluorouracilo/leucovorina,del 5% con irinotecán más 5-fluorouracilo/leucovorina y del 3% con ELOXATINA plusirinotecán. Las muertes en los 60 días siguientes al inicio del tratamiento fueron del 2,3% con la combinación de eloxatina y 5-fluorouracilo/leucovorina, del 5,1% con irinotecán plus5-fluorouracilo/leucovorina, y 3.1% con OXALIPLATINO más irinotecan. La siguiente tabla proporciona las reacciones adversas notificadas en el estudio de cáncer colorrectal avanzado no tratado previamente por sistema corporal y orden decreciente de frecuencia en el grupo de combinación de ELOXATINA y 5-fluorouracilo/leucovorina para acontecimientos con incidencias globales ≥ 5% y para acontecimientos de grado 3/4 con incidencias ≥ 1%.

Cuadro 5: Las Reacciones adversas notificadas en PatientsPreviously sin tratamiento para el Cáncer Colorrectal Avanzado Ensayo Clínico ( ≥ 5%de todos los pacientes y con ≥ 1% NCI Grado 3/4 de eventos)

La siguiente tabla providesadverse reacciones adversas notificadas en los no tratados previamente para avanzados estudio del cáncer colorrectal por sistema corporal y orden decreciente de frecuencia en el grupo de combinación de ELOXATINA y 5-fluorouracilo / leucovorina para eventos con incidencias globales ≥ 5% pero con incidencias < 1% de eventos de grado NCI 3/4.

Cuadro 6: Negativas ReactionsReported en los Pacientes no tratados Previamente para Colorrectal Avanzado CancerClinical Juicio ( ≥ 5% de todos los pacientes, pero con < 1% NCI Grado 3/4events)

Las reacciones adversas fueron similares en hombres y mujeres y en pacientes < 65 y ≥ 65 años, pero los pacientes mayores pueden haber sido más susceptibles a diarrea, deshidratación, hipopotasemia,leucopenia, fatiga y síncope. Las siguientes reacciones adversas adicionales, al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento y potencialmente importantes, se notificaron en ≥ 2% y < 5% de los pacientes en el brazo de ELOXATINA y 5-fluorouracilo / leucovorincombinación (enumeradas en orden decreciente de frecuencia): metabólico, neumonitis, infección por catéter, vértigo, tiempo de protrombina, sangrado pulmonar, rectal, disuria, cambios en las uñas, dolor torácico, dolor rectal, síncope, hipertensión, hipoxia, infección desconocida, dolor óseo, cambios en la pigmentación y urticaria.

Pacientes con Cáncer Colorrectal Avanzado previamente Tratados

Cuatrocientos cincuenta pacientes (aproximadamente 150 que recibieron la combinación de ELOXATINA y 5-fluorouracilo/leucovorina)se estudiaron en un ensayo aleatorizado en pacientes con cáncer colorrectal refractario y recidivante . El perfil de reacciones adversas en este estudio fue similar al observado en otros estudios y las reacciones adversas en este ensayo se muestran en las tablas siguientes.

El trece por ciento de los pacientes del grupo de combinación de ELOXATINA y 5-fluorouracilo/leucovorina y el 18% del grupo de combinación de 5-fluorouracilo/leucovorina del estudio previamente tratado tuvieron que continuar el tratamiento debido a efectos adversos relacionados con reacciones adversas gastrointestinales,hematológicas o neuropatías. Tanto el 5-fluorouracilo como laeloxatina están asociados con reacciones adversas gastrointestinales y hematológicas. Cuando OXALIPLATINO se administra en combinación con 5-fluorouracilo,la incidencia de estos eventos es mayor.

La incidencia de muerte dentro de los 30 días de tratamiento en el estudio tratado previamente, independientemente de la causalidad,fue del 5% con la combinación de ELOXATINA y 5-fluorouracilo/leucovorina, del 8% con eloxatina sola y del 7% con 5-fluorouracilo/leucovorina. De las 7 muertes ocurridas en el grupo de combinación de ELOXATINA y 5-fluorouracilo / leucovorina a los 30 días de interrumpir el tratamiento, 3 pueden haber estado relacionadas con el tratamiento, asociadas con hemorragia gastrointestinal o deshidratación.

La siguiente tabla proporciona reacciones adversas notificadas en el estudio previamente tratado por sistema corporal y en orden decreciente de frecuencia en el brazo de combinación de laeLOXATINA y 5-fluorouracilo/leucovorina para acontecimientos con incidencia global ≥ 5% y para acontecimientos de grado 3/4 con incidencia ≥ 1%. Esto no incluye anormalidades hematológicas y químicas de la sangre; estas se muestran por separado a continuación.

Cuadro 7: Las Reacciones adversas notificadas En PreviouslyTreated Cáncer Colorrectal Ensayo Clínico ( ≥ 5% de todos los pacientes y con ≥ 1% NCI Grado 3/4 de eventos)

La siguiente tabla proporciona reacciones adversas notificadas en el estudio previamente tratado por sistema corporal y en orden decreciente de frecuencia en el brazo combinado de laeloxatina y 5-fluorouracilo / leucovorina para acontecimientos con incidencias generales ≥ 5% pero con incidencias < 1% acontecimientos de grado 3/4 del NCI.

Cuadro 8: Las Reacciones adversas notificadas En PreviouslyTreated Cáncer Colorrectal Ensayo Clínico ( ≥ 5% de todos los pacientes, pero con < 1% NCI Grado 3/4 de eventos)

Las reacciones adversas fueron similares en hombres y mujeres y en pacientes < 65 y ≥ 65 años, pero los pacientes mayores pueden haber sido más susceptibles a la deshidratación, diarrea, hipopotasemia y fatiga. Las siguientes reacciones adversas adicionales, al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento y potencialmente importantes, se notificaron en ≥ 2% y < 5% de los pacientes en el brazo de combinación de ELOXATINA y 5-fluorouracilo / leucovorina (enumeradas en orden decreciente de frecuencia): ansiedad, mialgia,erupción eritematosa, aumento de la sudoración, conjuntivitis, disminución de peso, sequedad de boca, hemorragia rectal, depresión, ataxia, ascitis, hemorroides,debilidad muscular, nerviosismo, taquicardia, frecuencia anormal de micción, piel seca, prurito, hemoptisis, púrpura, hemorragia vaginal, melena, somnolencia, neumonía, proctitis, contracciones musculares involuntarias, obstrucción intestinal, gingivitis, tenesmo, sofocos, agrandamiento del abdomen, incontinencia urinaria.

Cambios hematológicos

En las tablas siguientes se enumeran los cambios hematológicos que se producen en ≥ 5% de los pacientes, según los valores de laboratorio y el grado del NCI, con la excepción de los eventos que se producen en pacientes auxiliares y la anemia en pacientes no tratados previamente por cáncer colorrectal avanzado, respectivamente, que se basan en la notificación de EA y en el grado del NCI.

Tabla 9: Reacciones Adversas Hematológicas en Pacientes con Cáncer de Colon que reciben Terapia Adyuvante (≥ 5% de los pacientes)

Cuadro 10: Reacciones hematológicas adversas en pacientes No tratados previamente en Pacientes avanzados

Tabla 11: Reacciones Hematológicas Adversas en Pacientes tratados previamente ( ≥ 5% de los pacientes)

Trombocitopenia y hemorragia

La trombocitopenia se notificó con frecuencia con la combinación de ELOXATINA e infusional 5-fluorouracilo/leucovorina. La incidencia de todos los acontecimientos hemorrágicos en los pacientes en tratamiento adyuvante y previamente tratados fue mayor en el brazo combinado de ELOXATINA en comparación con el brazo de infusión de 5-fluorouracilo/leucovorina. Estos acontecimientos incluyeron sangrado gastrointestinal, hematuria y epistaxis. En el adyuvante, dos pacientes murieron de hemorragias intracerebrales.

La incidencia de trombocitopenia de grado 3/4 fue del 2% en pacientes adyuvantes con cáncer de colon. En pacientes tratados para cáncer colorrectal avanzado, la incidencia de trombocitopenia de grado 3/4 fue del 3-5%, y la incidencia de estos acontecimientos fue mayor para la combinación de ELOXATINA y 5-fluorouracilo/leucovorina que para los grupos de control de irinotecanplus 5-fluorouracilo/leucovorina o 5fluorouracilo/leucovorina.Se notificó sangrado gastrointestinal de grado 3/4 en el 0,2% de los pacientes adyuvantes que recibieron ELOXATINA y 5-fluorouracilo/leucovorina. En los pacientes no tratados previamente, la incidencia de epistaxis fue del 10% en el grupo de ELOXATINA y 5-fluorouracilo/leucovorina, y del 2% y el 1%, respectivamente, en los grupos de irinotecan plus 5-fluorouracilo/leucovorina o irinotecan más ELOXATINA.

Neutropenia

La neutropenia se observó con frecuencia con la combinación de ELOXATINA y 5-fluorouracilo/leucovorina, con acontecimientos de grado 3 y 4 notificados en el 29% y el 12% de los pacientes adyuvantes con cáncer de colon, respectivamente. En el ensayo adyuvante, 3 pacientes murieron de sepsis / sepsis neutropénica. Se notificaron eventos de grado 3 y 4 en 35% y 18% de los pacientes sin tratamiento previo para cáncer colorrectal avanzado, respectivamente. Se notificaron acontecimientos de grado 3 y 4 en el 27% y el 17% de los pacientes tratados previamente, respectivamente. En pacientes adyuvantes, la incidencia de neutropenia febril (0,7%) o infección documentada con neutropenia de grado 3/4 compatible (1,1%) fue de 1,8% en el grupo de ELOXATINA y 5-fluorouracilo/leucovorina. La incidencia de neutropenia febril en pacientes no tratados previamente para cáncer colorrectal avanzado fue del 15% (3% de ciclos) en el brazo de irinotecán más 5-fluorouracilo/leucovorina y del 4% (menos del 1% de ciclos) en el brazo de combinación de ELOXATINA y 5-fluorouracilo/leucovorina.Además, en esta misma población, la infección con neutropeno de grado 3 ó 4 fue del 12% en la combinación de irinotecán más 5-fluorouracilo/leucovorina, y del 8% en la combinación de eloxatina y 5fluorouracilo/leucovorina. La incidencia de febrilenutropenia en los pacientes tratados previamente fue del 1% en el grupo de 5 fluorouracilo/leucovorina y del 6% (menos del 1% de los ciclos) en el grupo de combinación de eloxatin y 5 fluorouracilo/leucovorina.

Gastrointestinal

En pacientes que recibieron la combinación de ELOXATINA plusinfusional 5-fluorouracilo / leucovorina para el tratamiento adyuvante del cáncer de colon, la incidencia de náuseas y vómitos de grado 3/4 fue mayor que en aquellos que recibieron 5-fluorouracilo/leucovorina en monoterapia (ver tabla). En pacientes no tratados previamente para cáncer colorrectal avanzado que recibieron la combinación de eloxatina y 5-fluorouracilo/leucovorina, la incidencia de vómitos y diarrea de grado 3 y 4 fue menor en comparación con irinotecán más controles de 5-fluorouracilo/leucovorina (ver tabla). En pacientes tratados previamente que recibieron la combinación de ELOXATINA y 5-fluorouracilo / leucovorina, la incidencia de náuseas de grado 3 y 4, vómitos, diarrea y mucositis/estomatitis aumentó en comparación con los controles de 5 fluorouracilo/leucovorina (ver tabla).

La incidencia de reacciones adversas gastrointestinales en los pacientes no tratados previamente y en los tratados previamente parece ser similar a lo largo de los ciclos. Se recomienda la premedicación con antieméticos, incluidos los bloqueadores 5-HT3. La diarrea y la mucositis pueden exacerbarse por la adición deeloxatina a 5-fluorouracilo/leucovorina, y se deben tratar con el tratamiento de soporte adecuado. Dado que la temperatura fría puede exacerbar los síntomas neurológicos agudos, se debe evitar la EIC (profilaxis de la mucositis) durante la perfusión deeloxatina.

Dermatológico

ELOXATINA no aumentó la incidencia de alopecia en comparación con 5-fluorouracilo/leucovorina solos. No se notificó alopecia completa.La incidencia de trastornos de la piel de grado 3/4 fue del 2% tanto en los grupos de ELOXATINA 5-fluorouracilo/leucovorina en perfusión plusional como en los grupos de 5-fluorouracilo/leucovorina en monoterapia en pacientes con cáncer de colon adyuvante. La incidencia del síndrome mano-pie en pacientes no tratados previamente por cáncer colorrectal avanzado fue del 2% en el brazo de irinotecán más 5-fluorouracilo/leucovorina y del 7% en el brazo de combinación de ELOXATINA y 5-fluorouracilo/leucovorina. La incidencia del síndrome mano-pie en pacientes tratados previamente fue del 13% en el brazo de la combinación 5-fluorouracilo/leucovorina y del 11% en el brazo de la combinación ELOXATINA y 5-fluorouracilo/leucovorina.

Reacciones en el lugar de administración intravenosa

Se ha notificado extravasación, en algunos casos incluyendo necrosis. Se han notificado reacciones en el lugar de inyección, que incluyen enrojecimiento, hinchazón y dolor.

Anticoagulación y hemorragia

Se han notificado casos de prolongación del tiempo de protrombina y del INR durante el estudio y la vigilancia postcomercialización asociados ocasionalmente con hemorragia en pacientes que recibieron ELOXATINA plus5-fluorouracilo/leucovorina durante el tratamiento con anticoagulantes. Los pacientes que reciben ELOXATINplus 5-fluorouracilo / leucovorina y que requieren anticoagulantes orales pueden requerir una monitorización estrecha.

Renal

Aproximadamente el 5-10% de los pacientes de todos los grupos presentaron algún grado de elevación de la creatinina sérica. La incidencia de elevaciones de grado 3/4 de serumcreatinina en el grupo de combinación de ELOXATINA y 5-fluorouracilo/leucovorina fue del 1% en los pacientes tratados previamente. No se notificaron mediciones de creatinina sérica en el ensayo adyuvante.

Hepático

La hepatotoxicidad (definida como elevación de las enzimas hepáticas)parece estar relacionada con el tratamiento combinado con ELOXATINA . En las tablas siguientes se enumeran los cambios de la química clínica asociados con la aparición de toxicidad hepática en ≥ 5% de los pacientes, en función de las reacciones adversas notificadas y el grado CTC del NCI para los pacientes adyuvantes y los pacientes no tratados previamente para el cáncer colorrectal avanzado, los valores de laboratorio y el grado CTC del NCI para los pacientes tratados previamente.

Tabla 12: Reacciones Hepáticas Adversas en Pacientes con Cáncer de Colon en Estadio II o III Que reciben Terapia Adyuvante (≥ 5% de los pacientes)

Cuadro 13: Anomalías Químicas Hepático –Clínicas Adversas en Pacientes No tratados Previamente para Cáncer Colorrectal Avanzado (≥ 5% de los pacientes)

Tabla 14: Anormalidades Químicas Hepático – Clínicas adversas en pacientes tratados previamente (≥5% de los pacientes)

TromboembolismoLa incidencia de episodios tromboembólicos en pacientes adyuvantes con cáncer de colon fue del 6% (1,8% grado 3/4) en el brazo combinado de 5-fluorouracilo/leucovorina en perfusión y del 6% (1,2% grado 3/4) en el brazo combinado de 5-fluorouracilo/leucovorina en perfusión, respectivamente.La incidencia fue del 6 y el 9% de los pacientes no tratados previamente para el cáncer colorrectal avanzado y los pacientes tratados previamente en el grupo de combinación de ELOXATINA y 5-fluorouracilo/leucovorina, respectivamente.

Experiencia postcomercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso post-aprobación de ELOXATINA. Dado que estas reacciones se notifican de forma voluntaria a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a la droga.

Cuerpo en su conjunto: angioedema, shock anafiláctico

Trastornos cardiovasculares: Prolongación del intervalo QT que conduce a arritmias ventriculares incluyendo Torsade de Pointes fatal

Trastornos del sistema nervioso central y periférico: pérdida de reflejos tendinosos profundos, disartria, signo de Lhermitte, parálisis de los nervios craneales,fasciculaciones, convulsiones, Síndrome de Leucoencefalopatía posterior reversible(SLPR, también conocido como PRES).

Trastornos auditivos y del sistema vestibular: sordera

Infecciones: shock séptico, incluyendo desenlaces mortales

Reacciones a la perfusión/hipersensibilidad: laringoespasmo

Trastornos hepáticos y gastrointestinales: diarrea/vómitos severos que producen hipopotasemia, colitis (incluida diarrea por Clostridium difficile), acidosis metabólica, ieo, obstrucción intestinal, pancreatitis, enfermedad venooclusiva del hígado, también conocida como síndrome sinusoidalobstructivo, y fibrosis perisinusoidal que rara vez puede progresar.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo : rabdomiolisis,con desenlace mortal.

Trastornos plaquetarios, hemorrágicos y de coagulación:trombocitopenia inmunoalérgica prolongación del tiempo de protrombina y de pacientes hospitalizados en RIN que reciben anticoagulantes

Trastornos de los glóbulos rojos: Síndrome urémico hemolítico, anemia hemolítica inmunoalérgica

Trastornos renales: Necrosis tubular aguda, nefritis intersticial aguda e insuficiencia renal aguda.

Trastornos del sistema respiratorio: fibrosis pulmonar y otras enfermedades pulmonares intersticiales (a veces mortales)

Trastornos de la visión: disminución de la agudeza visual,alteración del campo visual, neuritis óptica y pérdida transitoria de la visión (reversible después de la interrupción del tratamiento)

Lea toda la información de prescripción de la FDA para eloxatino (Inyección de Oxaliplatino)