Endocarditis por Streptococcus bovis y Su Asociación con Enfermedad Hepática Crónica: Un Factor de Riesgo Subestimado

Resumen

Streptococcus bovis comprende un grupo de cocos grampositivos que pertenecen al grupo D de la clasificación de Lancefield y se encuentran en la flora intestinal del 10% de la población sana y en el 29-55% de los pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales o cáncer de colon . Sobre la base de estudios de reasociación del ADN, se ha propuesto una nueva clasificación taxonómica del grupo S. bovis: Streptococcus gallolyticus para el biotipo I de S. bovis (S. bovis I) y Streptococcus infantarius (recientemente renombrado Streptococcus lutetiensis) y Streptococcus pasteurianus para los biotipos II/1 y II/2 de S. bovis, respectivamente . Sin embargo, debido a que los procedimientos que identifican con precisión la nueva especie aún no han entrado en uso general, usaremos la nomenclatura tradicional de S. bovis I y S. bovis biotipo II (S. bovis II).

S. el bovis se reconoce cada vez más como una causa de endocarditis infecciosa en el sur de Europa, pero no en los Estados Unidos. Sin embargo, los conocimientos actuales sobre esta nueva condición parecen ser incompletos y controvertidos. La endocarditis causada por S. bovis I, pero no por S. bovis II, se ha asociado con malignidad gastrointestinal subyacente . Sin embargo, reportes esporádicos también han sugerido la posible asociación de bacteriemia o endocarditis por S. bovis I con enfermedad hepática o enfermedad neoplásica fuera del tracto intestinal .

Varios centros cardiológicos han reportado recientemente las características clínicas de la endocarditis por S. bovis . En diferentes contextos, la endocarditis por S. bovis se ha descrito como una enfermedad » relativamente benigna «con alto riesgo embólico pero baja mortalidad o como una afección» grave » asociada con una alta tasa de mortalidad a pesar de la disminución del riesgo embólico . Además, además de la asociación reconocida con lesiones intestinales, estos estudios no investigaron el posible papel de otras condiciones predisponentes para la S. como parte de una evaluación prospectiva de pacientes consecutivos con endocarditis infecciosa tratados en el Hospital Universitario de Nápoles (Italia), observamos que S. bovis se clasificó como el segundo patógeno más común asociado con endocarditis desde 2000. En consecuencia, en este estudio se evaluaron las características epidemiológicas, microbiológicas y clínicas de la endocarditis por S. bovis en una serie de pacientes italianos tratados entre enero de 1990 y agosto de 2003. En particular, estudiamos si, en nuestra ciudad, la endocarditis de S. bovis se asocia solo con lesiones gastrointestinales o también con enfermedad hepática, y si esta infección cardíaca emergente se asemeja o tiene un curso más agresivo que la endocarditis debida a otras especies estreptocócicas que se tratan fácilmente (por ejemplo, estreptococos del grupo viridans).

Pacientes y métodos

Todos los pacientes con endocarditis infecciosa hospitalizados en nuestro centro de atención terciaria fueron evaluados prospectivamente para identificar patógenos causales, susceptibilidades a los antibióticos, complicaciones y eficacia de los tratamientos. De los 199 pacientes consecutivos con endocarditis infecciosa definitiva observados desde enero de 1990, 30 (15,1%) tenían endocarditis por S. bovis. El diagnóstico de endocarditis se realizó de acuerdo con los criterios de Duke para los pacientes ingresados desde 1994 y se revisó con los mismos criterios para los hospitalizados anteriormente.

Todos los pacientes se sometieron a un cribado exhaustivo que incluyó hemocultivos (⩾3 sobre 1 12 h), pruebas de respuesta en fase aguda, hemograma completo y evaluaciones bioquímicas y virológicas, incluidas pruebas para la detección de marcadores del virus de la hepatitis B (VHB) y del virus de la hepatitis C (VHC). Para todos los pacientes, se realizó ecocardiografía transtorácica y/o transesofágica, radiografía de tórax y ecografía abdominal completa en los primeros días de hospitalización.

Todos los signos y síntomas que sugieran un evento embólico (p. ej., disfunción neurológica o visual súbita, dolor abdominal, hematuria, isquemia en la circulación periférica, malestar torácico y disnea abrupta) fueron evaluados. Los pacientes con sospecha de embolias periféricas o que tuvieron recurrencia de fiebre durante el tratamiento con antibióticos se sometieron a exploración por TC o RMN, gammagrafía ósea o pulmonar, examen doppler ecocolor vascular o ecografía abdominal adicional, según esté clínicamente indicado. Los eventos embólicos mayores se consideraron aquellos que afectaban al cerebro, el bazo, los riñones, los ojos o los pulmones.

Pacientes con S. endocarditis de bovis I sometida a colonoscopia. Los pólipos intestinales se evaluaron histológicamente y el término «adenoma avanzado» se reservó para adenomas con un diámetro >1 cm concomitante con hallazgos histológicos tubulovillosos o vellosos, displasia de alto grado o carcinoma temprano .

El diagnóstico de cirrosis hepática se estableció sobre la base de los resultados de exámenes clínicos y bioquímicos y ultrasonografía (patrón grueso, bordes irregulares, hipertrofia del lóbulo izquierdo e hipertensión portal). Las bacterias se identificaron mediante métodos convencionales (tinción de Gram y pruebas de catalasa), y la determinación de especies se realizó mediante estreptococos API 20 (BioMèrieux). Los estudios de susceptibilidad a los antibióticos se realizaron por el método de Kirby-Bauer; la determinación de la CMI y la concentración bactericida se realizaron mediante un método de microdilución, de acuerdo con las directrices del NCCLS .

Para el análisis estadístico, las diferencias entre variables continuas, resumidas como valores medios ± DE, se analizaron con la prueba t de Student cuando se distribuyeron normalmente; de lo contrario, se analizaron utilizando la prueba U de Mann-Whitney. Las diferencias entre frecuencias se analizaron mediante el test de la χ2. Un valor P de ⩽.se supuso que 05 denotaba significación estadística.

Resultados

Treinta pacientes presentaron endocarditis por S. bovis (28 casos se debieron a S. bovis I y 2 a S. bovis II). Las características demográficas y clínicas de estos pacientes y de 169 pacientes con endocarditis no S. bovis se describen en la tabla 1. La edad fue de 58,6 ± 12,4 años para el grupo de endocarditis por S. bovis y de 46,0 ± 17,0 años (P = .001) para todos los pacientes con endocarditis. Cabe destacar que 23 (77%) de los 30 pacientes con endocarditis por S. bovis se habían observado desde el año 2000. La endocarditis por S. bovis tuvo una prevalencia del 7% durante 1990-1999 y, desde 2000, ha tenido una prevalencia del 25,3%. Los detalles de los pacientes con endocarditis por S. bovis se describen en la tabla 2.

Estudios ecocardiográficos. Veintisiete pacientes tenían una válvula nativa infectada y 3 tenían una válvula protésica infectada. De los 27 casos de los nativos de la infección de la válvula, 12 involucrado válvulas mitral y aórtica, 8 involucrado válvulas aórticas, 4 involucrado válvulas mitral, 1 aórtica y la válvula tricúspide, y 2 implicados válvulas tricúspide. Los 3 casos de infección valvular protésica involucraron 2 válvulas aórticas y 1 válvula mitral. Se observó afectación bivalvular con mayor frecuencia en pacientes con endocarditis por S. bovis que en aquellos con endocarditis debida a otros microorganismos (13 de 30 vs .13 de 169; P <.001). Todos los pacientes tenían al menos 1 vegetación valvular, y 14 tenían veget 2 vegetaciones. Nueve pacientes tenían una válvula rota.

Evaluación hepática. Se observó enfermedad hepática crónica en 17 (60,7%) de los 28 pacientes con endocarditis por S. bovis I. La enfermedad hepática se relacionó con virus en 14 pacientes (12 con enfermedad por VHC y 2 con enfermedad por VHB), se asoció con abuso de etanol en 2 y fue criptogénica en 1 (paciente 19). Ninguno de los pacientes tenía antecedentes de abuso de drogas. Once pacientes tenían cirrosis hepática, 3 tenían fibrosis difusa y 3 tenían hepatitis crónica. Entre los pacientes cirróticos, 1 (paciente 12) se había sometido previamente a hepatectomía parcial por carcinoma hepatocelular y 4 (pacientes 4, 25, 26 y 28) tenían cirrosis descompensada con ascitis al ingreso al hospital.

De los 169 pacientes con endocarditis no S. bovis, se observó enfermedad hepática crónica en 26 (15,3%; 25 tenían enfermedad por VHC y 1 tenía enfermedad por VHB); 3 pacientes tenían cirrosis hepática y 14 tenían antecedentes de uso de drogas inyectables. Así, la prevalencia de enfermedades hepáticas crónicas entre los pacientes con S. la endocarditis de bovis I fue significativamente mayor que en aquellos con endocarditis de otra etiología (60% vs. 15,3%; P < .001).

Evaluación de colonoscopia. Veintisiete de los 28 pacientes con endocarditis por S. bovis I se sometieron a colonoscopia y se encontraron pólipos en 14 (52%). Un paciente (paciente 9) no se sometió a este procedimiento debido a condiciones clínicas graves (insuficiencia cardíaca congestiva y embolias múltiples) y murió 7 días después de la hospitalización. De los 14 pacientes con adenoma, 5 tenían pólipos adenotubulares, 8 tenían adenoma avanzado (4 de los cuales tenían varios pólipos) y 1 tenía un adenocarcinoma de colon. Cuatro pacientes (10, 17, 26 y 27) presentaban lesiones de colon y enfermedad hepática crónica (tabla 2).

Los 2 pacientes con endocarditis por S. bovis II tenían una función hepática normal. Un paciente (6) se sometió a colonoscopia y no se encontraron lesiones intestinales. Tenía un estado dental muy pobre, que era un posible portal de entrada para los patógenos. La otra (paciente 18) era una mujer de 21 años con estragos anales inflamados.

Acontecimientos embólicos. Se produjeron treinta y cuatro acontecimientos embólicos en 22 (73,3%) de 30 pacientes (tabla 2). La incidencia de eventos embólicos en los pacientes con endocarditis por S. bovis fue mayor que en los pacientes con endocarditis por otra etiología (22 de 30 vs .68 de 169 pacientes; P=.002). De estos 22 pacientes, la embolia afectaba al cerebro en el 40,9%, al bazo en el 27,3% y al riñón y al pulmón en el 9,1%. No se observaron diferencias en la distribución de las embolias periféricas entre los pacientes con endocarditis por S. bovis y los pacientes con endocarditis no por S. bovis.

Las embolias ya estaban presentes al ingreso en 14 (46,7%) de 30 pacientes. Se produjeron acontecimientos embólicos intrahospitalarios en 18 pacientes (60%), a pesar del tratamiento antibiótico adecuado. La mayoría de estos acontecimientos embólicos se observaron 8-21 días (15,6 ± 9,8 días) después del inicio del tratamiento. De interés, 9 pacientes con embolias intrahospitalarias habían tenido un evento embólico antes del ingreso. Además, la embolia que ocurre durante la hospitalización parece ser más frecuente entre los pacientes con enfermedad hepática.

Diskitis. Al ingreso, 7 pacientes con endocarditis por S. bovis (23.3%) mostraron signos y síntomas de disquitis, y 5 de ellos también habían experimentado eventos embólicos importantes antes de la hospitalización. Por el contrario, solo 1 paciente (que tenía endocarditis por Staphylococcus aureus) de los 169 pacientes con endocarditis causada por otros agentes tenía compromiso vertebral (P < .001). De interés, para los 7 pacientes con afectación de la columna vertebral, los síntomas de disquitis fueron las manifestaciones clínicas iniciales de la enfermedad. La resonancia magnética de la columna vertebral del paciente 16 con disquitis grave se muestra en la figura 1.

Estudios de susceptibilidad a antibióticos. Todas las cepas fueron susceptibles a penicilina, ampicilina, vancomicina y teicoplanina. Se observó resistencia a varios antibióticos: el 73% de las cepas eran resistentes a la tetraciclina, el 63% a la eritromicina, el 40% a la trimetoprima-sulfametoxazol, el 23% a la ciprofloxacina y el 17% a la ofloxacina. Entre los aminoglucósidos, el 57% de las cepas eran resistentes a la amikacina, el 53% resistentes a la tobramicina, el 13% resistentes a la gentamicina y el 10% resistentes a la netilmicina; ninguno fue de alto nivel de resistencia. Veintidós (73%) de 30 cepas eran resistentes a la estreptomicina; de ellas, 6 (27%) mostraron una resistencia de alto nivel (CMI de estreptomicina, >2000 mg/L).

Tratamiento. Dieciocho pacientes fueron tratados con terapia médica sola y 12 con terapia médica y cirugía. Tres pacientes (13, 28 y 30) requirieron cirugía cardíaca temprana poco después de la hospitalización. El tratamiento antibiótico fue, en la mayoría de los casos, una combinación de ampicilina (12 g iv) y gentamicina (3 mg/kg por día iv) o netilmicina (5 mg/kg por día iv) durante las primeras 2 semanas, seguido de ampicilina sola durante 2 semanas adicionales. Para los pacientes con disquitis, ciprofloxacino o levofloxacino reemplazaron el aminoglucósido después de la segunda semana de tratamiento. Estos últimos pacientes fueron tratados durante 2 meses.

Cinco (16,7%) de 30 pacientes fallecieron; 3 habían recibido terapia médica sola y 2 habían sido intervenidos quirúrgicamente. La muerte fue el resultado de una embolia cerebral grave en los pacientes 9 y 28, cirrosis del VHC descompensada en los pacientes 4 y 25 y complicaciones posquirúrgicas en el paciente 5.

El intervalo entre el inicio de la fiebre y el diagnóstico fue de 118,3 ± 55,3 días (intervalo, 42-240 días) para los pacientes que necesitaron cirugía y de 73,7 ± 40,2 días (intervalo, 30-180 días) para los que se recuperaron con terapia médica sola (P = .028).

Discusión

Este estudio se realizó para dilucidar algunos aspectos importantes de la endocarditis por S. bovis, una enfermedad que recientemente ha despertado interés por su incidencia aparentemente creciente en los últimos años. De hecho, el 77% de los pacientes de esta serie fueron atendidos en los últimos 4 años.

Se confirmó que la endocarditis por infección por S. bovis I se asoció a la edad avanzada y a una afectación más frecuente de las válvulas nativas (aórtica sola o en combinación con otras válvulas) . Sin embargo, el hallazgo más interesante en nuestros pacientes con S. la endocarditis de bovis I fue que, además de la asociación ya establecida con lesiones colónicas (47% en esta serie) , encontramos una asociación notable con enfermedad hepática crónica (60%). Estos datos son más notables si consideramos que la prevalencia de enfermedad hepática en nuestros pacientes con endocarditis por otros microorganismos fue del 15,3% y, si se excluyen los toxicómanos, del 7,1%.

La asociación de bacteriemia o endocarditis de S. bovis con enfermedad hepática crónica se ha notificado previamente solo en informes de casos anecdóticos o estudios retrospectivos . En series recientes, no se evaluó la asociación con enfermedad hepática . Un estudio retrospectivo en el que participaron 92 pacientes con bacteremia o endocarditis por S. bovis mostró la presencia de enfermedad hepática en el 50% de los pacientes como una sola afección asociada o, con menor frecuencia, combinada con lesiones de colon . También observamos que la enfermedad hepática y los adenomas de colon eran mutuamente excluyentes en todos menos en 4 de nuestros pacientes.

S. bovis I es un habitante normal del tracto gastrointestinal, y el transporte fecal es aún mayor para los pacientes con neoplasias de colon . Por lo tanto, es concebible que la bacteremia espontánea, a través de la neoangiogénesis tumoral y la necrosis de la pared de los vasos, pueda conducir a la colonización valvular y a la endocarditis. Además, otras enfermedades distintas del cáncer de colon, como la cirrosis hepática, pueden predisponer a los pacientes a bacteriemia sistémica debido a la derivación intrahepática de la sangre y al deterioro de la eliminación bacteriana de la sangre portal . Las condiciones favorables del microambiente para la proliferación de bacterias anaerobias y S. bovis pueden ser inducidas por el TNF-α . Los niveles altos de esta citocina se encuentran en pacientes con enfermedad hepática viral crónica y se correlacionan con la gravedad de la enfermedad .

Otra observación importante que surgió de este estudio es la tasa particularmente alta de compromiso bivalvular (43%) y embolia (73,3%) en pacientes con endocarditis por S. bovis, en comparación con aquellos con endocarditis causada por otros agentes. Datos similares han sido reportados recientemente por otros . La endocarditis infecciosa que involucra múltiples válvulas es infrecuente . En nuestra serie, la afectación bivalvular fue del 12,3% en la población general (43,3% en S. endocarditis de bovis y el 7,7% en otras endocarditis). La bacteremia continua y la capacidad de S. bovis para adherirse al colágeno, la fibronectina y la laminina pueden explicar la tendencia de S. bovis a infectar >1 válvula .

La endocarditis causada por S. bovis I se complicó con frecuencia por una alta tasa de eventos embólicos (73,3% de los pacientes), a menudo múltiples. Debido a sus niveles más bajos de albúmina, los pacientes cirróticos parecían más propensos a embolias. Este hallazgo es consistente con nuestro informe anterior de que los niveles bajos de albúmina pueden ser un predictor de embolia . Aunque la mayoría de estas embolias importantes ocurrieron en una fase anterior de la enfermedad, no era raro observarlas incluso en una fase posterior, a pesar del tratamiento antibiótico adecuado. Esto contrasta con la suposición de que el riesgo de embolia debe disminuir a medida que continúa el tratamiento específico . La alta tasa de embolia tardía en nuestra serie puede explicarse, al menos en parte, por la alta tasa de compromiso bivalvular, la presencia de múltiples vegetaciones y la alta tasa de embolias ya presentes al ingreso. De hecho, se ha notificado una alta incidencia de embolias tardías en pacientes que ya han tenido un evento embólico durante el curso de la enfermedad .

Un aspecto peculiar de la endocarditis infecciosa por S. bovis parece ser el compromiso vertebral, que es raro en casos de endocarditis infecciosa debida a otros patógenos. En esta serie, fue del 23,3%, lo que es similar al observado en otros lugares . Se ha notificado espondilodisquitis debida a S. bovis durante bacteriemia con o sin endocarditis . Hasta la fecha, la patogénesis de la afectación espinal durante la endocarditis es controvertida. En particular, uno puede preguntarse si la disquitis debe considerarse un fenómeno embólico o el resultado de la siembra durante la bacteremia. En nuestra serie, la disquitis siempre fue el primer signo de enfermedad. Parece que este microorganismo puede tener un tropismo particular para la columna vertebral, y se puede argumentar que la colonización ósea ocurre simultáneamente con la colonización valvular durante la bacteremia sostenida y no como consecuencia de una embolia periférica. Los síntomas de disquitis pueden provocar un diagnóstico tardío de endocarditis y el consiguiente riesgo de complicaciones graves.

Un hallazgo particular de esta serie fue la observación de 2 pacientes con endocarditis de la válvula tricúspide. La endocarditis de la válvula tricúspide por S. bovis parece ser una afección poco frecuente; hasta la fecha, solo se han reportado 7 casos en la literatura . La virulencia de los organismos y los defectos septales o los hallazgos anormales de las válvulas pueden desempeñar un papel.

La mortalidad hospitalaria por endocarditis de S. bovis ha sido reportada de 2-18%; en nuestra serie fue de 16,7%. Es lógico suponer que la mortalidad en esta serie puede estar influenciada por una combinación de diferentes factores, como las condiciones clínicas subyacentes, el retraso en el diagnóstico y la gravedad de la embolia y el compromiso valvular. De hecho, hubo un retraso significativo en el diagnóstico de los pacientes que murieron o requirieron cirugía.

En conclusión, este informe enfatiza que, además de la afectación colónica, existe una estrecha relación entre la enfermedad hepática y la endocarditis por S. bovis I, al menos en nuestra ciudad; por lo tanto, se recomienda un estudio cuidadoso de la función hepática en estos pacientes. S. la endocarditis de bovis se caracteriza por una alta tasa de compromiso bivalvular y embolia. La aparición de la enfermedad puede ser atípica, con complicaciones inusuales como la disquitis que pueden retrasar el diagnóstico y empeorar el pronóstico. En un futuro próximo, estudios específicos de la diversidad de subespecies pueden aclarar el diferente comportamiento epidemiológico y clínico de las cepas pertenecientes al grupo de S. bovis.

Agradecimientos

Agradecemos al Prof. Bruno Hoen y al Dr. Chistopher H. Cabell por revisar críticamente el artículo y a Geltrude Fiorillo por su valiosa asistencia técnica.