Enfermedad de Alzheimer

Definición

Descrita originalmente por el Dr. Alois Alzheimer en 1907, la enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia.El 1,2 AD se define patológicamente por placas y enredos neurofibrilares (NFT) en la corteza cerebral. Las placas y enredos se asocian con disfunción sináptica, degeneración neuronal y deterioro cognitivo progresivo (demencia EA).

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Epidemiología y Genética

Epidemiología y Factores de riesgo

Se estima que 5,5 millones de personas en los Estados Unidos tienen EA.2 A los 60 años, la prevalencia de EA es de aproximadamente 1%. Para cada 5 años de edad a partir de entonces, la prevalencia de EA se duplica aproximadamente, alcanzando el 30% al 50% a los 85 años2.Las mujeres se ven más afectadas que los hombres en una proporción de casi 2:1, en parte debido a la mayor población de mujeres mayores de 70 años; sin embargo, la prevalencia es mayor en las mujeres incluso después de la corrección estadística de la longevidad.2 Otros factores de riesgo reportados incluyen niveles más bajos de inteligencia y educación primaria, cabeza pequeña y antecedentes familiares de la enfermedad.2 Los factores de riesgo potencialmente prevenibles incluyen diabetes, hipertensión, estilo de vida sedentario, tabaquismo y obesidad.3 La lesión en la cabeza también está implicada como un factor de riesgo para la EA en hombres.2 El costo de cuidar a los pacientes con EA en los Estados Unidos se estima en más de 1 183 mil millones anuales y en aumento.2

Genética

Aproximadamente el 70% del riesgo de EA a cualquier edad es atribuible a la genética. El factor de riesgo genético más común para la EA es el alelo e4 del gen de la apolipoproteína E (ApoE), que está presente en aproximadamente el 50% de las personas con EA.4 e4 la heterocigosidad triplica el riesgo de EA en comparación con los no portadores; los homocigotos tienen un riesgo de siete veces. También se han identificado otros genes de riesgo y tendencias familiares menos prevalentes.4
Las mutaciones en los genes de la proteína precursora amiloide (APP, en el cromosoma 21), la presenilina 1 (PS1, cromosoma 14) y la presenilina 2 (PS2, cromosoma 1) causan la EA de inicio temprano autosómica dominante. Estas mutaciones representan la mayoría de la EA familiar de mediana edad, pero representan menos del 5% de todos los casos de EA. Las mutaciones en sortilina 1 (SorL1) causan EA de inicio tardío.4

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Fisiopatología

Los hallazgos neuropatológicos centrales de la EA incluyen placas amiloides extracelulares, PFN intracelulares, deterioro sináptico y muerte neuronal.1 La degeneración granulovacuolar en el hipocampo y el depósito de amiloide en los vasos sanguíneos (angiopatía congofílica) también se pueden observar en el examen de los tejidos, pero no son necesarios para el diagnóstico.4 La hipótesis de la «cascada amiloide» postula que las placas amiloides interfieren con la actividad sináptica e inician una serie de efectos aguas abajo que causan una creciente disfunción inter e intraneuronal y, en última instancia, muerte celular.4

Placas amiloides

Aunque las placas amiloides pueden subclasificarse de acuerdo con su composición, todas contienen formas de proteína β-amiloide (Aß). El Aß es un péptido de aminoácido formado por la escisión proteolítica del APP por la β – y la γ-secretasa. Los principales productos de este escote son Aß1–40 y Aß1–42. Un excedente relativo de Aß1–42 predispone a la agregación amiloide en oligómeros y fibrillas, que se ensamblan en placas amiloides.4,5 Un papel importante para el amiloide en la fisiopatología de la EA está implícito en el hecho de que las proteínas codificadas por APP, PS1, PS2, SorL1 y ApoE están asociadas con la generación, el procesamiento y/o el tráfico de amiloide. Sin embargo, varias líneas de evidencia indican que las placas amiloides no son la causa principal de la EA. La carga de placa amiloide (a) se puede encontrar en adultos cognitivamente normales, (b) no se correlaciona con el grado de deterioro cognitivo en individuos con demencia EA y, (c) está asociada con la mejora cognitiva en algunos modelos de ratones con EA.5

Enredos neurofibrilares

Tau, una proteína involucrada en el ensamblaje de microtúbulos, es esencial para el crecimiento axonal normal y el desarrollo neuronal. Sin embargo, los agregados hiperfosforilados de proteínas tau se convierten en NFT filamentoso helicoidal que se depositan preferentemente dentro de las neuronas del lóbulo temporal mesial (especialmente el hipocampo), la región parietotemporal lateral y las cortezas de asociación frontal. La función crítica de la NFT en la fisiopatología de la EA se sugiere por la correlación entre la ubicación y la densidad de la NFT tau y los síntomas y la gravedad de la demencia con EA.4 Además, algunos estudios han demostrado que los oligómeros de Aß no son tóxicos a menos que también esté presente tau.5

Pérdida de Neuronas y Sinapsis

La distribución de la muerte celular neuronal y la pérdida de sinapsis es similar a la de la NFT.4 En la EA típica, la muerte de neuronas en el núcleo basálico de Meynert conduce a un déficit de acetilcolina (Ach), un neurotransmisor involucrado en la memoria. Este déficit colinérgico es el objetivo de la mayoría de los tratamientos actuales. En el tronco cerebral, la pérdida de las neuronas del rafe medio y del locus cerúleo conduce a déficits de serotonina y norepinefrina, respectivamente. La actividad serotoninérgica y adrenérgica cerebral anormal probablemente contribuye a la disforia y el insomnio en la EA.6

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Signos y síntomas

La EA causa demencia progresiva en la que la dificultad para formar nuevos recuerdos suele ser la manifestación más temprana y prominente. Inicialmente, solo hay pérdida de recuerdos recientes (a veces denominados «a corto plazo»), pero la memoria remota se ve cada vez más afectada a lo largo de la enfermedad.
Otros signos y síntomas de disfunción de los lóbulos parietal y temporal suelen aumentar en número y gravedad a lo largo de la enfermedad. Disfunción del lenguaje (p. ej., búsqueda de palabras) puede ocurrir como una característica temprana en la demencia de alzheimer, y puede interferir considerablemente con la comunicación a medida que el vocabulario y la comprensión del paciente se empobrecen. La desorientación espacial conduce a objetos perdidos y dificultad para navegar. Acalculia puede manifestarse como incapacidad para mantener una chequera o cuentas domésticas. La apraxia es una incapacidad para llevar a cabo tareas motoras practicadas, como cepillarse los dientes o usar un mando a distancia. Aunque estos síntomas clásicos de la EA son atribuibles a una disfunción cerebral posterior, la demencia de la EA generalmente causa alguna disfunción frontal (ejecutiva) incluso al principio del curso de la enfermedad. Algunas variantes de EA presentan síntomas predominantes no relacionados con la memoria, como disfunción visuoespacial grave (atrofia cortical posterior o variante de Benson), problemas de lenguaje (afasia semántica) o disfunción conductual (variante frontal).4,7
La gran mayoría de los pacientes con demencia por EA presentan problemas de comportamiento durante el curso de su enfermedad.8 La depresión, la alteración del sueño y/o la apatía pueden presentarse en forma temprana. Los síntomas psicóticos, la agitación psicomotora, la agresión verbal y física y el comportamiento sexual inapropiado tienden a aparecer durante las etapas posteriores de la demencia.9 En etapas avanzadas de la EA, algunos pacientes también desarrollan signos motores como temblor, alteración de la marcha, incontinencia urinaria y mioclonía. Las convulsiones también son más frecuentes en los pacientes con EA que en los controles emparejados por edad. La etapa terminal de la EA es un estado vegetativo en el que la actividad cerebral intencional no es evidente.

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Diagnóstico

Diagnóstico clínico

En 1984, el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Comunicativos y Accidentes Cerebrovasculares y la Asociación de la Enfermedad de Alzheimer y Enfermedades Relacionadas (NINCDS-ADRDA) establecieron criterios diagnósticos diseñados para mejorar la homogeneidad de la investigación y la precisión clínica del diagnóstico de EA.7,10 Aunque la identificación de criterios diagnósticos fue un paso crítico, la especificidad máxima de los diagnósticos de EA en este marco es inferior al 90%, y el diagnóstico definitivo (demostración de placas amiloides y enredos tau) solo ha sido posible con biopsia o autopsia.
Aunque su nomenclatura y definiciones precisas siguen sin resolverse, hay tres fases clínicas distinguibles en individuos con patología de EA (ver Tabla 1): deterioro cognitivo asintomático (cognición normal), prodrómico o leve (DCL) debido a EA (síntomas presentes pero no lo suficientemente graves como para causar demencia) y demencia con EA (síntomas lo suficientemente graves como para interferir con las actividades diarias). Es cada vez más evidente que la fase asintomática de la EA puede durar varios años. La progresión a través de estos estadios clínicos es no lineal, y parece estar influenciada por la densidad y distribución de placas y enredos y muchos otros factores.

El ICM (prodrómico) representa una etapa de la enfermedad en la que el rendimiento cognitivo medido es anormal, pero no tan deficiente como para afectar el estilo de vida y las actividades habituales del paciente. Las personas con MCI tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar demencia que las personas con cognición normal. Las pruebas neuropsicológicas estandarizadas son bastante útiles durante esta etapa prodrómica, porque dichas pruebas pueden ayudar a distinguir entre el envejecimiento normal y el deterioro cognitivo anormal. Las pruebas neuropsicológicas también pueden proporcionar una medida de referencia con la que comparar el rendimiento cognitivo futuro y pueden ayudar a distinguir el DCL debido a la EA (DCL-EA) del DCL no relacionado con la EA.7 No todas las personas con MCI progresarán a demencia, y cada vez hay más evidencia que sugiere que los factores de riesgo prevenibles (consulte Epidemiología) desempeñan un papel importante en la determinación de si una persona progresa de un MCI-EA a una demencia con EA o con qué rapidez. Otras características que predicen el riesgo de progresión de DC-EA a demencia EA incluyen atrofia mesial temporal, fallo de la memoria de reconocimiento en pruebas neuropsicológicas, estado de ApoE4, hipometabolismo parietotemporal en FDG-PET (consulte Estudios de imágenes) y hallazgos de líquido cefalorraquídeo (LCR) de tipo EA (consulte Estudios de laboratorio).4,7

Diagnóstico diferencial

En individuos de 65 años o más, las causas más comunes de demencia después de la EA son la enfermedad del cuerpo de Lewy (LBD) y la enfermedad cerebrovascular (DAV). Tanto la DCL como el DaV tienen síntomas que se superponen con los de la EA. Además, la patología de la DCL y el DAV a menudo se encuentra combinada con la patología de la EA en muestras de autopsia. En los pacientes más jóvenes, la degeneración lobar frontotemporal (DLPT) y la demencia por el consumo crónico de alcohol también son comunes.11 La mayoría de estas entidades pueden diferenciarse de la EA por la historia clínica detallada, el examen cuidadoso y la atención a los criterios diagnósticos. Las afecciones potencialmente tratables que pueden imitar o exacerbar la demencia con EA incluyen depresión, hipotiroidismo, deficiencia de vitamina B12, hipocalcemia, neurosífilis (en regiones endémicas) e hidrocefalia de presión normal. Ciertos medicamentos, en particular aquellos con propiedades anticolinérgicas, amnésicas o sedantes, pueden ser cognitóxicos.12 Los síntomas y signos que sugieren etiologías no relacionadas con la EA se enumeran en la Tabla 2.

Estudios de imagen

En la evaluación de la demencia se recomiendan imágenes estructurales del cerebro con tomografía computarizada (TC) sin contraste o imágenes por resonancia magnética (RM), ya que aproximadamente el 5% de los pacientes tienen anomalías estructurales causales que de otro modo son indetectables.13 La RM, en virtud de su resolución espacial superior, es más sensible que la TC al DaV, neoplasia y atrofia.
Hasta hace poco, la detección de evidencia de lesiones no relacionadas con la EA había sido la única función de las imágenes estructurales. Sin embargo, los avances recientes han producido biomarcadores de imagen útiles de la EA. La atrofia desproporcionada del hipocampo y de las estructuras temporales mesiales cercanas es común incluso en la EA prodrómica/ICM, y se puede detectar en la RMN. Las mediciones volumétricas automatizadas de los volúmenes del hipocampo se pueden comparar con datos normativos para estimar cómo se compara el tamaño del hipocampo de un individuo con otros en su grupo de edad. Este tipo de análisis de resonancia magnética es aproximadamente un 85% sensible y específico para la EA, pero aún no se utiliza ampliamente.7
Aunque no se recomienda como parte de un examen de rutina, las imágenes funcionales pueden desempeñar un papel importante en casos clínicamente atípicos. El hipometabolismo en FDG-PET de los lóbulos parietal y temporal y giro cingulado posterior es útil para distinguir la EA de la DLPT (en la que las regiones hipometabólicas son los lóbulos temporales frontal y anterior) y la DBL (hipometabolismo del lóbulo occipital) cuando los síntomas y signos característicos de la EA son equívocos o ausentes.
Las imágenes PET para la deposición de placa de Aß están disponibles, pero son caras y aún no están cubiertas por la mayoría de las compañías de seguros. Debido a que la PET amiloide detecta la ausencia o presencia de agregados de Aß, es altamente sensible a la EA, lo que hace que una exploración de amiloide normal (negativa) sea inconsistente con la EA. Es importante señalar que una gammagrafía amiloide anormal (positiva) indica que hay placas presentes, pero no proporciona información sobre otras patologías que pueden estar presentes, o en qué medida la función del cerebro está comprometida.4,7

Estudios de laboratorio

Los análisis de sangre de rutina son normales en la EA. Se recomiendan mediciones de la función tiroidea y de la vitamina B12 para la evaluación de todos los casos de demencia, debido a las altas prevalencias de hipocobalaminemia e hipotiroidismo en los ancianos. La medición de calcio, B1 (tiamina) y B9 (folato) debe considerarse en casos atípicos. La prueba de sífilis (RPR) se recomienda solo en áreas endémicas.13
La proteína del LCR, el recuento de células y la glucosa son normales en la EA. El análisis de LCR para niveles bajos de Aß1–42 y niveles elevados de tau fosforilado está disponible comercialmente y produce una sensibilidad y especificidad superiores al 90% para la EA.7 El Aß bajo y el phospho-tau alto también son predictivos de la progresión de DC-EA a demencia EA.
Como no tienen características específicas de EA, hay poca función diagnóstica para el electroencefalograma (EEG), los estudios de conducción nerviosa o el electromiograma a menos que haya sospecha de una demencia específica sin EA, por ejemplo, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob está asociada con un EEG anormal, la hipocobalaminemia puede causar polineuropatía.13

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Tratamiento

Control de la cognición

No se ha demostrado que los medicamentos ralenticen la progresión de la EA, aunque el deterioro sintomático puede verse frenado por los medicamentos actualmente aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) (Tabla 3).

Los inhibidores de la acetilcolinesterasa aumentan los niveles de ACh en el cerebro al retardar su descomposición enzimática. La justificación de estos tratamientos es que el déficit de ACh en la EA (consulte Fisiopatología) es responsable de una parte significativa de la disfunción cognitiva. Los inhibidores de la colinesterasa-donepezilo, galantamina y rivastigmina—están aprobados por la FDA para su uso en la demencia de alzheimer leve y moderada. El donepezilo y la rivastigmina también están aprobados por la FDA para su uso en la demencia de alzheimer grave.
La memantina es un antagonista del receptor de glutamato de N-metil-D-aspartato, destinado a reducir la excitotoxicidad neuronal glutamatérgica. Está aprobado para su uso en demencia de EA moderada a grave.
Los medicamentos para la demencia con EA han demostrado repetidamente efectos estadísticamente significativos en la tasa de progresión de los síntomas. Sin embargo, su efecto clínico general es pequeño en magnitud y a menudo temporal.14 No se han aprobado medicamentos para la EA asintomática o DCL.

Manejo de los Síntomas no cognitivos

Los problemas de comportamiento, como la disfunción del estado de ánimo, la ansiedad y los síntomas psicóticos, son bastante frecuentes en la EA y son más estresantes para los pacientes y cuidadores que los síntomas cognitivos.9 Sin embargo, la FDA no ha aprobado ningún medicamento para tratar problemas de comportamiento en la EA. En general, los ensayos de medicamentos psicotrópicos, incluidos antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos, han arrojado resultados en su mayoría marginales en pacientes con EA. Se ha demostrado que los medicamentos antipsicóticos, aunque a veces son eficaces, causan un aumento de las tasas de muerte súbita, hospitalización aguda y eventos cerebrovasculares cuando se usan para la agitación en pacientes con demencia.9,15,16 Hay un interés creciente en el uso de modificaciones conductuales no farmacológicas, como tácticas psicológicas o ajustes ambientales.9
También se debe tener en cuenta el entorno del paciente; algunos estudios han demostrado una menor necesidad de antipsicóticos y restricciones físicas, así como una disminución de los trastornos de comportamiento en pacientes con EA que residen en unidades especializadas de atención de la memoria o demencia. La educación y el apoyo psicosocial para el cuidador son una parte integral del manejo de la EA. Los grupos de apoyo, la atención de relevo, la licencia médica familiar y otros servicios deben estar disponibles para los cuidadores de pacientes con EA.14

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Conclusión

La EA es la causa más común de demencia, y su prevalencia está aumentando en todo el mundo. La patología de la enfermedad comienza años antes de los síntomas notorios. Las pruebas neuropsicológicas, de diagnóstico por imágenes y de líquido cefalorraquídeo pueden establecer el diagnóstico con alta precisión.
Aunque actualmente no hay tratamientos que ralenticen el proceso de la enfermedad, el manejo de los síntomas cognitivos y conductuales de la demencia EA puede mejorar significativamente la vida de los pacientes y sus cuidadores.

• La patología de la EA consiste en placas de β-amiloide y enredos neurofibrilares fosfotaú.
• La patología de la EA puede estar presente en individuos asintomáticos, levemente afectados (DCL) o dementes.
• Aunque la edad avanzada y la genética son los factores de riesgo predominantes, varios factores de riesgo prevenibles también contribuyen a la probabilidad de desarrollar demencia con EA.
• No existe una prueba de diagnóstico perfecta para la EA, pero las pruebas neuropsicológicas, la neuroimagen y el análisis de LCR pueden aumentar sustancialmente la precisión del diagnóstico.
• No hay cura para la EA. El manejo ideal de la EA incluye una combinación de tratamiento sintomático para problemas cognitivos, detección y control juicioso de problemas de comportamiento y apoyo del cuidador.

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