Las enfermedades monogénicas (tabla 1) son enfermedades raras atribuibles a variantes genéticas con grandes efectos en el estado de la enfermedad. Debido a la alta penetrancia de tales variantes, la enfermedad se hereda típicamente de una manera mendeliana clásica (por ejemplo, dominante o recesiva). Las enfermedades respiratorias monogénicas más conocidas son la deficiencia de FQ y α1-antitripsina, pero se han descrito cientos de enfermedades monogénicas raras que afectan al sistema respiratorio. Remitimos al lector interesado al sitio web en línea de la Herencia Mendeliana en el Hombre (OMIM), que es un compendio completo, autorizado y actualizado continuamente de genes humanos y fenotipos genéticos (ver más información).
| Gen/locus | Nombre del gen | Cromosómico ubicación # |
Producto del gen: función proteica | Enfermedad |
|---|---|---|---|---|
| CFTR | Conductancia transmembrana CF regulador |
7q31. 2 | Canal iónico: chloride transport | CF |
| SERPINEA1 | α1-antitrypsin | 14q32.13 | Serine protease inhibitor | α1-antitrypsin deficiency (COPD, emphysema, liver disease) |
| DNAI1 | Dynein, axonemal, intermediate chain 1 |
9p13.3 | Dynein arm: ciliary function | CILD1, with or without situs inversus (Kartagener syndrome) |
| CYBB | p91-phox (phagocyte oxidase): beta subunit of cytochrome b, component of the phagocyte NADPH oxidase complex |
Xp11.4 | Killing of microbes in phagocytes by generation of reactive oxygen species |
CGD, X-linked |
| CYBA | p22-phox (phagocyte oxidase): alpha subunit of cytochrome b, component of the phagocyte NADPH oxidase complex |
16q24.3 | Eliminación de microbios en fagocitos por generación de especies reactivas de oxígeno |
CGD, autosómico recesivo |
| SFTPC | Tensoactivo asociado a pulmones proteína C |
8p21. 3 | Las proteínas tensoactivas son esenciales para la función pulmonar, previniendo el colapso pulmonar al reducir la tensión superficial |
Síndrome de distrés respiratorio de prematuridad |
| SFTPB | Tensoactivo asociado a pulmones proteína B |
2p11.2 | Las proteínas surfactantes son esenciales para la función pulmonar, previniendo el colapso pulmonar al reducir la tensión superficial |
Síndrome de dificultad respiratoria de prematuridad |
Tabla 1-Enfermedades respiratorias monogénicas (hereditarias al estilo mendeliano). Solo siete de las más de 100 enfermedades respiratorias monogénicas conocidas se presentan como ilustración. # : p se refiere al brazo corto del cromosoma. q se refiere al brazo largo del cromosoma. Los números de ubicación después de p y q reflejan la distancia relativa a los centrómeros de los cromosomas (numeración por convención). FQ: fibrosis quística; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; CILD1: discinesia ciliar primaria 1; NADPH: fosfato de dinucleótido de nicotinamida adenina; CGD: enfermedad granulomatosa crónica.
Fibrosis quística
La FQ es un trastorno genético autosómico recesivo (es decir, ambas copias hereditarias del gen deben mutarse para que se produzca la enfermedad; para decirlo de otra manera, una copia sana del gen es suficiente para prevenir la FQ), causada por mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR ) en el cromosoma 7. La proteína CFTR es un canal iónico que regula el transporte de iones cloruro (Cl-) en las células epiteliales de las vías respiratorias, así como en el páncreas, el hígado, el intestino y la piel. Se han descrito más de 1000 mutaciones del gen CFTR. En Europa, la más común es la mutación ΔF508 (una deleción de tres bases de ADN). La proteína CFTR resultante tiene un aminoácido faltante (fenilalanina) en la posición 508. Una de cada 25 personas de ascendencia europea tiene un alelo mutante de CFTR, y una persona en 2000-3000 está afectada por CF. Las diversas mutaciones de CFTR causan diferentes defectos de la proteína CFTR, que dificultan el transporte de cloruro y sodio a través de las superficies epiteliales, lo que conduce a secreciones viscosas gruesas (por ejemplo, moco o flema).
Los moduladores y potenciadores de CFTR son fármacos que tienen como objetivo corregir el defecto subyacente que conduce a la CF modificando la función de la proteína CFTR. Dado que los efectos terapéuticos de los moduladores CFTR se basan en defectos proteicos individuales, el conocimiento del genotipo de ambos alelos del gen CFTR es necesario para la selección adecuada de los pacientes. Por ejemplo, ivacaftor, que fue aprobado para su uso por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos en enero de 2012, se dirige a la mutación específica de CFTR G551D (en la que la glicina en la posición 551 se sustituye por ácido aspártico), mejora la función pulmonar y reduce los síntomas respiratorios y las exacerbaciones pulmonares en pacientes con FQ que tienen al menos una mutación G551D CFTR.deficiencia de α1-antitripsina
deficiencia de α1-antitripsina
la α1-antitripsina es un inhibidor de la proteasa, producido principalmente en el hígado, que protege los pulmones contra el daño proteolítico causado por la enzima elastasa de neutrófilos. la α1-antitripsina está codificada por el gen SERPINA1 (también conocido como PI). Como la fibrosis quística, a1-antitripsina es un trastorno hereditario autosómico recesivo que afecta a 1 en 2000-5000 personas en Europa. Aumenta el riesgo de enfermedad hepática, EPOC y enfisema. Aquellos con dos copias de la mutación «Z» más grave (genotipo PI ZZ) tienen niveles muy bajos de proteína sérica de α1-antitripsina. Fumar cigarrillos aumenta en gran medida el riesgo de EPOC en pacientes con deficiencia de α1-antitripsina, lo que conduce a un enfisema grave de aparición temprana debido a la destrucción de los tabiques alveolares en el pulmón como consecuencia del desequilibrio proteasa-antiproteasa.
Discinesia ciliar primaria
La discinesia ciliar primaria (PCD), o síndrome de cilios inmóviles, es un trastorno autosómico recesivo genéticamente heterogéneo, causado por la pérdida de función de diferentes partes de los cilios, que recubren las células epiteliales de la mucosa de las vías respiratorias y son responsables de eliminar las secreciones y el material extraño. Los pacientes con ECP sufren de infecciones recurrentes del tracto respiratorio superior e inferior, que a menudo conducen a bronquiectasias, un ensanchamiento anormal de las vías respiratorias. Aproximadamente la mitad de las personas con ECP tienen síndrome de Kartagener, en el que la ECP se combina con situs inversus (una afección en la que la posición de los órganos principales es una imagen especular de la disposición normal).
Otras enfermedades monogénicas abarcan enfermedades causadas por mutaciones en proteínas surfactantes, que son cruciales para disminuir las fuerzas de tensión durante la respiración. La disfunción del surfactante causada por mutaciones en genes de proteínas surfactantes conduce al síndrome de dificultad respiratoria de prematuridad. Las mutaciones en el citocromo b, una enzima involucrada en la destrucción de microbios en células fagocíticas, predisponen a los individuos a infecciones respiratorias recurrentes (ver la sección sobre enfermedades granulomatosas crónicas más adelante en este capítulo).
Ver el Capítulo completo de Susceptibilidad Genética