¿Está seguro de que su paciente tiene una hemoglobinopatía? ¿Cuáles son los hallazgos típicos de esta enfermedad?
El término hemoglobinopatía se refiere a una serie de trastornos hereditarios que resultan de mutaciones en los genes de la globina (alfa, beta o gamma). Estas mutaciones resultan en una producción reducida o en una estructura alterada de la molécula de hemoglobina (Hb). Muchas variantes de Hbs funcionan normalmente y no tienen consecuencias clínicas, pero se pueden descubrir en las pruebas de detección rutinarias de recién nacidos. Otras hemoglobinopatías pueden producir trastornos clínicos, más comúnmente enfermedad de células falciformes y síndromes de talasemia.
Las mutaciones en Beta globina, que causan anemia de células falciformes y beta-talasemia, por lo general no presentan síntomas en el período neonatal debido al alto nivel de hemoglobina fetal (Hb F) y al bajo nivel de Hb adulta al nacer. Estas afecciones a menudo se diagnostican debido a los resultados anormales de las pruebas de detección en recién nacidos.
Las deleciones del gen de la globina alfa pueden presentarse en el período neonatal con anemia y / o microcitosis relativa (los recién nacidos no afectados tienen un volumen corpuscular medio elevado en comparación con los adultos); la gravedad se basa en el número de genes alfa afectados (1-4 ). La anemia severa y la hidropesía fetal (edema generalizado, ascitis, derrames pleurales y pericárdicos) se producen cuando no hay genes alfa funcionales presentes (normalmente se eliminan 4 genes), mientras que la anemia leve con microcitosis de glóbulos rojos, a menudo en ausencia de síntomas clínicos, se observa cuando dos o tres genes alfa no funcionan.
Una mutación del gen de la globina alfa encontrada (Hb Hasharon) produce una Hb inestable que causa hemólisis en el período neonatal. Los síntomas incluyen palidez e ictericia.
Las mutaciones del gen de la gamma globina pueden presentarse con síntomas en el período neonatal. Estos síntomas incluyen palidez, ictericia / hiperbilirrubinemia, esplenomegalia y cianosis.
Mutaciones de hemoglobina fetal
Hb F se compone de dos cadenas de globina alfa y dos gamma. Al nacer, la mayor parte de la producción de Hb es Hb F, mientras que hay pequeñas cantidades de Hb en adultos. Las mutaciones en el gen de la gamma globina son poco frecuentes e incluyen:
Mutaciones que conducen a la producción de una Hb inestable y hemólisis (por ejemplo, Hb F Poole). Los síntomas incluyen ictericia, palidez y orina color té. La anemia hemolítica a menudo es de leve a moderada.
Mutaciones que causan cianosis (por ejemplo, Hb FM-Osaka, Hb FM-Fort Ripley, Hb F-Circleville y Hb F Toms River). Estas mutaciones causan un aumento de la metahemoglobina (que se forma cuando el hierro en el hemo se oxida del estado ferroso (Fe+2) al férrico (Fe+3)) o un aumento de la afinidad al oxígeno de la Hb anormal. Los neonatos presentan cianosis, pero por lo demás están clínicamente bien. A menudo hay antecedentes familiares de cianosis neonatal que se resuelven durante los primeros dos meses de vida. Es importante hacer el diagnóstico para evitar procedimientos y tratamientos diagnósticos innecesarios.
¿Qué otra enfermedad / afección comparte algunos de estos síntomas?
La anemia con microcitosis puede ser causada por deficiencia de hierro por sangrado materno fetal crónico.
Las mutaciones en Hb F que producen una Hb inestable y hemólisis son raras, y en ausencia de antecedentes familiares de dicha mutación, se deben considerar primero otras causas.
Las causas de anemia e hiperbilirrubinemia en el neonato incluyen las siguientes:
Enfermedad hemolítica del recién nacido por incompatibilidad de ABO, Rh o grupo sanguíneo menor
Deficiencias de enzimas de glóbulos rojos, incluyendo deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, deficiencia de piruvato quinasa
Defectos de la membrana de glóbulos rojos, incluyendo esferocitosis hereditaria y eliptocitosis hereditaria
picnocitos en frotis de sangre periférica)
Anemias raras, como anemias diseritropoyéticas congénitas
Sepsis
Causas de cianosis incluya lo siguiente:
Hipoxemia / enfermedad pulmonar
Enfermedad cardíaca
Metahemoglobinemia (deficiencia de metahemoglobina reductasa, producción de metahemoglobina inducida por toxinas)
¿Qué causó que se desarrollara esta enfermedad en este momento?
Las mutaciones genéticas de globina se heredan
Los neonatos producen principalmente Hb F(compuesta de dos moléculas de globina alfa y dos moléculas de globina gamma) en lugar de la forma adulta de Hb (compuesta de dos cadenas de globina alfa y dos cadenas de globina beta).
Las mutaciones en Beta globina (anemia de células falciformes, beta talasemias), aunque están presentes al nacer, por lo general no son sintomáticas en el período neonatal. Durante los primeros 6 meses de vida, la producción de globina gamma (Hb F) disminuye y es reemplazada por la producción de globina beta. Por lo tanto, los síntomas de las beta-hemoglobinopatías generalmente se desarrollan después de los primeros meses de vida. Estos trastornos a menudo se descubren en las pruebas de detección de recién nacidos.
Se pueden detectar mutaciones o deleciones en el gen de la globina alfa en el período neonatal porque la Hb F está compuesta de cadenas de globina alfa y gamma. Debido a que la globina alfa también está presente en la forma adulta de Hb, estas anomalías persistirán después de que se produzca el cambio de producción de Hb fetal a adulta.
La mayoría de las mutaciones en la alfa-talasemia son deleciones grandes. En la alfa-talasemia, se pueden eliminar dos genes alfa en el mismo cromosoma (común en los asiáticos) o uno de los dos genes alfa en un cromosoma (común en los africanos).
La enfermedad Hb H (tres genes alfa faltantes) es más común en personas de ascendencia del sudeste asiático.
Cuando se eliminan cuatro genes alfa (sin producción de globina alfa), se desarrolla anemia grave en el útero y generalmente conduce a hidropesía fetal y muerte a menos que se administren transfusiones en el útero.
Las mutaciones del gen de la gamma globina se presentarán en el período neonatal porque la mayoría de la hemoglobina que se produce es Hb F. Sin embargo, las anomalías mejorarán durante los primeros meses de vida a medida que se produzca el cambio a la producción de hemoglobina adulta.
¿Qué estudios de laboratorio debe solicitar para ayudar a confirmar el diagnóstico? ¿Cómo debe interpretar los resultados?
Conteo sanguíneo completo (CSC)
Se observa anemia leve y microcitosis cuando faltan tres genes alfa y la Hb corpuscular media también se reduce. El análisis morfológico de glóbulos rojos muestra anisocitosis e hipocromía. El CBC puede ser normal en el período neonatal de microcitosis leve con o sin anemia leve cuando faltan dos genes alfa (rasgo de alfa-talasemia).
Con mutaciones de Hb F que conducen a Hbs inestable, se puede observar anemia (a menudo normocítica para la edad) con reticulocitosis. El porcentaje de glóbulos rojos nucleados también puede ser elevado.
Algunas mutaciones de Hb F que causan cianosis también pueden causar anemia hemolítica, con anemia leve y reticulocitosis.
Panel químico
Los niveles de bilirrubina total, bilirrubina indirecta, lactato deshidrogenasa y aspartato transaminasa pueden ser elevados como resultado de hemólisis con mutaciones en HbF que producen una Hb inestable.
Identificación y cuantificación de hemoglobina
Se pueden utilizar varias técnicas para identificar y cuantificar Hbs anormales, incluidas electroforesis en gel de acetato de celulosa y agarosa, cromatografía líquida de alto rendimiento y enfoque isoeléctrico. Las dos últimas pruebas se utilizan en la mayoría de los programas de detección de recién nacidos. Algunas Hbs anormales se pueden identificar con estas técnicas, mientras que otras pueden no identificarse, ya que la banda se ejecuta con una banda de Hb normal.
En la anemia de células falciformes, se demuestra un patrón de FS (enfermedad homocigótica de SS o talasemia S-beta 0), FSC (enfermedad de SC) o FSA (talasemia S-beta+).
Con la beta-talasemia mayor, se observa un patrón » F » solamente (sin producción de Hb A), aunque los niños con mutaciones beta+ pueden mostrar algún patrón de Hb A (FA).
Con deleciones del gen alfa, se demuestran tetrámeros de globina gamma (Hb Barts). La cuantificación de la cantidad de Hb Barts en el recién nacido proporciona una estimación, aunque no precisa, del número de genes alfa globina faltantes.
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Falta un gen alfa: 1% -2% de Hb Barts
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Faltan dos genes alfa: 2% -10% de Hb Barts
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Faltan tres genes alfa: 20% -30% de Hb Barts
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Faltan cuatro genes alfa: más del 80% de Hb Barts
Algunas mutaciones en el gen de la gamma globina producirán una movilidad electroforética alterada. La hemoglobina anormal a menudo compone entre el 5% y el 30% de la hemoglobina.
El nivel de metahemoglobina se elevará en algunas mutaciones de gamma globina que causan cianosis.
La curva de disociación de hemoglobina de oxígeno (P50) puede ser útil para demostrar una mayor afinidad del oxígeno por las mutaciones del gen de la globina que causan cianosis.
Se pueden utilizar pruebas especiales de estabilidad térmica o isopropanol para detectar hemoglobinas inestables.
El análisis de ADN del gen de la globina se puede utilizar para confirmar la mutación.
¿Serían útiles los estudios por imágenes? Si es así, ¿cuáles?
Los estudios por imágenes generalmente no son útiles. La radiografía de tórax y la ecocardiografía se pueden usar en la evaluación de un bebé cianótico para evaluar la enfermedad cardiopulmonar.
Si puede confirmar que el paciente tiene una hemoglobinopatía, ¿qué tratamiento debe iniciarse?
Para la anemia de células falciformes, la profilaxis con penicilina (125 mg por vía oral dos veces al día) debe iniciarse cuando el bebé tenga 2-3 meses de edad. El niño debe ser referido a un programa de células falciformes si está disponible. El asesoramiento temprano incluye la discusión de la hiposplenia y el riesgo de infección, la importancia de las inmunizaciones oportunas y la demostración de la palpación esplénica, así como el asesoramiento genético.
Los recién nacidos con beta-talasemia requieren un seguimiento estrecho durante los primeros años de vida para el crecimiento y el desarrollo, el desarrollo de cambios óseos faciales (hiperplasia maxilar y bosseo frontal) y la monitorización del nivel de Hb. Los síntomas a menudo se desarrollan entre los 3 y los 18 meses a medida que disminuye la producción de Hb F y el niño se vuelve más anémico. Las indicaciones para iniciar la terapia de transfusión regular incluyen anemia persistente (hemoglobina < 7 g / dL), crecimiento deficiente o complicaciones de eritropoyesis ineficaz. La terapia con hierro no es útil y podría contribuir al desarrollo de sobrecarga de hierro con el tiempo.
Para neonatos con uno o dos genes alfa faltantes, no se necesita tratamiento especial. La terapia con hierro no es necesaria.
Los neonatos con enfermedad de Hb H (faltan tres genes alfa) o Resorte Constante de Hb H (faltan dos genes alfa y una mutación de resorte constante de alfa) generalmente no requieren tratamiento en el período neonatal. Estos niños tendrán que ser seguidos para el crecimiento y desarrollo y mediciones periódicas de Hb a lo largo del tiempo. La primavera constante de Hb H generalmente se asocia con una anemia y un curso clínico más severos que el de la enfermedad de Hb H. La terapia con hierro no es útil. Se debe proporcionar asesoramiento genético a los padres.
Los neonatos con mutaciones funcionales de Hb F mejorarán a medida que disminuya la producción de Hb F.
Para mutaciones inestables de Hb F o alfa globina, se debe vigilar a los niños para detectar el desarrollo de hiperbilirrubinemia y tratarlos con fototerapia según sea necesario. La transfusión simple o de intercambio es poco frecuente, pero se debe considerar para hiperbilirrubinemia significativa, para Hb baja o que cae rápidamente, o si se desarrollan síntomas de empeoramiento de la anemia (como taquicardia, galope S3). Los glóbulos rojos normales transfundidos no sufrirán hemólisis. La analítica debe seguirse de cerca.
Para las mutaciones de Hb F que causan cianosis, no se necesita tratamiento específico.
¿Cuáles son los efectos adversos asociados con cada opción de tratamiento?
La terapia de transfusión conlleva el riesgo de transmisión de enfermedades infecciosas, reacciones a las transfusiones y sobrecarga de líquidos. El desarrollo de aloanticuerpos de glóbulos rojos es poco común en el neonato. Las transfusiones repetidas pueden llevar al desarrollo de sobrecarga de hierro durante muchos años.
¿Cuáles son los posibles resultados de las hemoglobinopatías?
Las familias pueden estar seguras de que la cianosis o la hemólisis relacionadas con mutaciones del gen de la gamma globina se resolverán durante los primeros dos meses de vida.
Con la alfa talasemia, las familias pueden estar seguras de que una o dos deleciones del gen alfa no tienen consecuencias clínicas para el niño. La enfermedad de la hemoglobina H (deleciones de tres genes alfa) estará presente de por vida, pero generalmente causa una anemia de leve a moderada. Se puede observar un empeoramiento de la hemólisis en momentos de enfermedades agudas. Se recomienda un seguimiento por parte de un hematólogo. La eliminación de cuatro genes alfa es muy grave y requerirá tratamiento con transfusiones de glóbulos rojos de por vida y terapia de quelación de hierro o terapia curativa con trasplante de células madre.
Las mutaciones en el gen de la beta globina, aunque asintomáticas en el neonato, producirán síntomas en bebés mayores y a lo largo de la vida. Es necesario un seguimiento por parte de un hematólogo. Dependiendo de la gravedad, a menudo se necesitan transfusiones de por vida y terapia de quelación, o se puede requerir tratamiento curativo con trasplante de células madre.
¿Qué causa esta enfermedad y qué tan frecuente es?
La alfa-talasemia se encuentra con mayor frecuencia en individuos de origen asiático y africano. Se estima que la prevalencia del rasgo de alfa-talasemia en los Estados Unidos es de 2 a 3% en las personas de ascendencia africana y de 5 a 15% en las de origen del sudeste asiático. La enfermedad Hb H es más común en individuos de origen asiático (porque dos deleciones de genes alfa en el mismo cromosoma son más comunes en esta población). En el programa de exámenes de detección para recién nacidos del Estado de California, la enfermedad Hb H afectó a aproximadamente 1/15. 000 nacimientos.
La beta-talasemia es común en individuos de ascendencia mediterránea, africana y asiática, y la anemia de células falciformes es altamente prevalente en el África subsahariana, pero también se presenta en el Oriente Medio, la India y el Mediterráneo. La beta-talasemia afecta a cientos de miles de personas en todo el mundo. Se desconoce la prevalencia en los Estados Unidos, pero se estima que afecta a unos 1.000 individuos.
En los Estados Unidos, la mayoría de las personas con anemia de células falciformes son de ascendencia africana o hispana. Se desconoce la verdadera prevalencia de la anemia de células falciformes (todos los tipos) en los Estados Unidos, pero se cree que afecta a cerca de 100 000 personas. A través de programas de exámenes de detección para recién nacidos, la prevalencia de la anemia falciforme (de todos los tipos) se estima en aproximadamente 1/365 nacimientos.
Las mutaciones en Gamma globina y alfa globina que causan Hbs inestable o cianosis son muy raras. Hb Hasharon, una variante de globina alfa, es más común en la población judía asquenazí.
¿Cómo se pueden prevenir las hemoglobinopatías?
Se puede proporcionar asesoramiento genético a las parejas en riesgo.
Para las mutaciones del gen de la gamma globina, la enfermedad es leve y, a menudo, el asesoramiento se dirige simplemente a educar a los miembros de la familia para que se puedan evitar pruebas innecesarias en futuras crías.
Las parejas de mujeres que tienen talasemia o anemia de células falciformes o que son portadoras de rasgos de beta-talasemia, rasgos falciformes, rasgos de Hb C o E, rasgos alfa thal (en configuración cis) y para ciertas otras variantes de Hbs se deben analizar para determinar si la pareja está en riesgo de tener un hijo con enfermedad clínicamente significativa. La beta-talasemia combinada con otro gen de beta-talasemia o gen Hb E puede causar talasemia mayor. De manera similar, la combinación de Hb S con Hb S, C, beta talasemia y algunas otras variantes, causa anemia falciforme clínicamente significativa. El asesoramiento genético es imperativo. Nuevas técnicas de fertilización in vitro que utilizan pruebas de preimplantación e implantes solo se pueden realizar embriones no afectados. El muestreo de vellosidades coriónicas y la amniocentesis también se pueden utilizar para diagnosticar fetos en riesgo.
¿Cuál es la evidencia?
Lal, A, Goldrich, ML, Haines, DA. «Heterogeneidad de la enfermedad de la hemoglobina H en la infancia». N Engl J Med. vol. 364. 2011. p 710-8.
Kemper, AR, Knapp, AA, Metterville, DR.»Weighing the evidence for newborn screening for hemoglobin H disease» (en inglés). J Pediatr. vol. 158. 2011. p 780-3.
:
Crowley, MA, Mollan, TL, Abdulmalik, OY. «A hemoglobin variant associated with neonatal cyanosis and anemia». N Engl J Med. vol. 364. 2011. p 1837-43.
Lee-Potter, JP, Deacon-Smith, RA, Simpkiss, MJ. «Una nueva causa de anemia hemolítica en el recién nacido. Descripción de una hemoglobina fetal inestable: F Poole, alpha2-G-gamma2 130 triptófano produce glicina». J Clin Pathol. vol. 28. 1975. p 317-20.
:
Kutlar, F. «Diagnostic approach to hemoglobinopathies». Hemoglobina. vol. 31. 2007. p 243-50.
Controversias en curso con respecto a la etiología, el diagnóstico y el tratamiento
Existe controversia sobre si se deben realizar exámenes de detección rutinarios de la enfermedad Hb H en recién nacidos. Algunos argumentan que la detección temprana de la enfermedad Hb H no altera el curso de tratamiento temprano y que muchos niños tienen síntomas clínicos mínimos con el tiempo. Otros argumentan que el período del recién nacido proporciona una oportunidad única para la detección de bartos de Hb (que disminuye durante los primeros meses de vida a medida que disminuye la producción de Hb F) y que la identificación de los niños afectados permitirá educar a las familias sobre los signos de anemia y la evaluación de la esplenomegalia. Los programas de exámenes de detección a menudo utilizan un límite de 25% de Barts de Hb para notificar la enfermedad de Hb H y limitar la tasa de resultados positivos falsos.