La inhibición de contacto es un mecanismo regulador que funciona para mantener las células creciendo en una capa de espesor de una célula (una monocapa). Si una célula tiene mucho espacio de sustrato disponible, se replica rápidamente y se mueve libremente. Este proceso continúa hasta que las células ocupan todo el sustrato. En este punto, las células normales dejarán de replicarse.
A medida que las células móviles entran en contacto en cultivos confluentes, exhiben una disminución de la movilidad y la actividad mitótica con el tiempo. Se ha demostrado que el crecimiento exponencial ocurre entre colonias en contacto durante numerosos días, con la inhibición de la actividad mitótica que ocurre mucho más tarde. Este retraso entre el contacto celular y el inicio de la inhibición de la proliferación se acorta a medida que el cultivo se vuelve más confluente. Por lo tanto, puede concluirse razonablemente que el contacto entre células es una condición esencial para la inhibición de la proliferación por contacto, pero por sí solo es insuficiente para la inhibición mitótica. Además de hacer contacto con otras células, las células inhibidas por contacto también deben ser forzadas a reducir su área celular bajo el estrés mecánico y las restricciones impuestas por las células circundantes. De hecho, se ha sugerido que la tensión mecánica actúa como una señal inhibitoria para la mitosis. Además, es importante señalar que tal inhibición de la actividad mitótica es un fenómeno local; ocurre entre unas pocas células seleccionadas en un cultivo probablemente heterogéneo.
Papel en el cancereditar
Las células humanas no transformadas exhiben un comportamiento celular normal y median su crecimiento y proliferación a través de la interacción entre los nutrientes ambientales, la señalización del factor de crecimiento y la densidad celular. A medida que aumenta la densidad celular y el cultivo se vuelve confluente, inician la detención del ciclo celular y regulan a la baja las vías de señalización de proliferación y mitógeno, independientemente de los factores externos o el metabolismo celular. Esta propiedad se conoce como inhibición de la proliferación por contacto y es esencial para el desarrollo embrionario adecuado, así como para la reparación, diferenciación y morfogénesis de los tejidos. Las células cancerosas normalmente pierden esta propiedad y, por lo tanto, se dividen y crecen unas sobre otras de manera incontrolada, incluso cuando están en contacto con células vecinas. Esto resulta en la invasión de los tejidos circundantes, su metástasis a los órganos cercanos y, finalmente, la tumorogénesis. Las células de ratas topo desnudas, una especie en la que el cáncer nunca se ha observado, muestran hipersensibilidad a la inhibición por contacto. Este hallazgo puede proporcionar una pista de la resistencia al cáncer. Además, estudios recientes han revelado aún más algunos mecanismos de inhibición de la proliferación por contacto y sus posibles implicaciones en la terapia del cáncer.
Además, se ha demostrado que la formación de adhesión celular-celular no solo restringe el crecimiento y la proliferación al imponer restricciones físicas como el área celular, sino también al activar vías de señalización que regulan a la baja la proliferación. Una de estas vías es la vía de señalización hipopótamo-YAP, que es en gran parte responsable de inhibir el crecimiento celular en los mamíferos. Esta vía consiste principalmente en una cascada de fosforilación que involucra a las serinas quinasas y está mediada por proteínas reguladoras, que regulan el crecimiento celular mediante la unión a genes que controlan el crecimiento. La serina/treonina quinasa hipopótamo (Mst1 / Mst2 en mamíferos) activa una quinasa secundaria (Lats1 / Lats2), que fosforila YAP, un activador transcripcional de genes de crecimiento. La fosforilación de YAP sirve para exportarlo desde el núcleo y evitar que active genes promotores del crecimiento; así es como la vía hipopótamo-YAP inhibe el crecimiento celular. Más importante aún, la vía hipopótamo-YAP utiliza elementos aguas arriba para actuar en respuesta al contacto entre células y controla la inhibición de la proliferación dependiente de la densidad. Por ejemplo, las cadherinas son proteínas transmembranas que forman uniones celulares a través de la unión homofílica y, por lo tanto, actúan como detectores para el contacto entre células. La activación mediada por cadherina de la vía inhibitoria implica que la E-cadherina transmembrana forme un enlace homofílico para activar α y β-catenina,que luego estimulan los componentes aguas abajo de la vía hipopótamo-YAP para regular en última instancia el crecimiento celular. Esto concuerda con el hallazgo de que la sobreexpresión de E-cadherina dificulta la metástasis y la tumorogénesis. Debido a que se ha demostrado que el YAP está asociado con la señalización del factor de crecimiento mitogénico y, por lo tanto, con la proliferación celular, es probable que los estudios futuros se centren en el papel de la vía hipopótamo-YAP en las células cancerosas.
Sin embargo, es importante tener en cuenta que las células inhibidas por contacto sufren detención del ciclo celular, pero no senescen. De hecho, se ha demostrado que las células inhibidas por contacto reanudan la proliferación normal y la señalización mitógena al ser replegadas en un cultivo menos confluente. Por lo tanto, la inhibición de la proliferación por contacto puede verse como una forma reversible de detención del ciclo celular. Además, para pasar de la detención del ciclo celular a la senescencia, las células inhibidas por contacto deben activar vías activadoras del crecimiento, como mTOR. Una vez que las células en cultivos de alta densidad se vuelven lo suficientemente confluentes como para que el área celular caiga por debajo de un valor crítico, las formaciones de adhesión activan vías que regulan a la baja la señalización mitógena y la proliferación celular. Por lo tanto, la vía mTOR promotora del crecimiento se inhibe y, en consecuencia, las células inhibidas por contacto no pueden pasar de la detención del ciclo celular a la senescencia. Esto tiene implicaciones cruciales en la terapia del cáncer; a pesar de que las células cancerosas no son inhibidas por contacto, los cultivos de células cancerosas confluentes aún suprimen su maquinaria de senescencia. Por lo tanto, esta puede ser una explicación plausible de por qué los medicamentos para el tratamiento del cáncer que inducen la senescencia son ineficaces.
Movilidad de las celdasedItar
En la mayoría de los casos, cuando dos células chocan, intentan moverse en una dirección diferente para evitar colisiones futuras; este comportamiento se conoce como inhibición de la locomoción por contacto. A medida que las dos células entran en contacto, su proceso locomotor se paraliza. Esto se logra a través de un mecanismo multifacético de varios pasos que implica la formación de un complejo de adhesión célula-célula en caso de colisión. Se cree que el desmontaje de este complejo es impulsado en gran medida por la tensión en las células y, en última instancia, resulta en el cambio de dirección de las células que chocan.
En primer lugar, las células móviles chocan y se tocan a través de sus respectivas láminas, cuya actina exhibe un alto flujo retrógrado. Se forma una adhesión celular entre las láminas, reduciendo el flujo retrógrado de las actinas en el área que rodea inmediatamente a la adhesión. En consecuencia, la velocidad y la motilidad de las células se reducen. Esto permite que las fibras de estrés de actina y los microtúbulos se formen y se alineen entre sí en ambas parejas en colisión. La alineación de estas fibras de tensión acumula localmente tensión elástica en las láminas. Eventualmente, la acumulación de tensión se vuelve demasiado grande, y el complejo de adhesión celular se disocia, colapsa las protuberancias de las láminas y libera las células en diferentes direcciones en un esfuerzo por aliviar la tensión elástica. Un posible evento alternativo que también conduce a la disociación del ensamblaje es que al alinearse la fibra de tensión, los bordes delanteros de las células se repolarizan lejos de las laminillas contiguas. Esto produce una tensión elástica significativa en todo el cuerpo celular, no solo en el sitio de contacto local, y también causa el desmontaje del complejo de adhesión. Se ha pensado que la tensión elástica es la principal fuerza impulsora del colapso de la protuberancia, el desmontaje complejo y la dispersión de las células. Aunque esta tensión hipotética se ha caracterizado y visualizado, la forma en que la tensión se acumula en las laminillas y la forma en que la repolarización celular contribuye a la acumulación de tensión permanecen abiertas a la investigación.
Además, a medida que la replicación aumenta la cantidad de células, disminuye el número de direcciones que esas células pueden moverse sin tocar a otras. Las células también intentarán alejarse de otra célula porque se adhieren mejor al área que las rodea, una estructura llamada sustrato, que a otras células. Cuando las dos células que chocan son diferentes tipos de células, una o ambas pueden responder a la colisión.
Algunas líneas celulares inmortalizadas, a pesar de ser capaces de proliferar indefinidamente, todavía experimentan inhibición de contacto, aunque generalmente en menor medida que las líneas celulares normales.